監修

● 杉林　堅次　　(城西大学)

執筆者

　　● 藤堂　浩明　　(城西大学)
　　● 小出　倫正　　(Vファームコンサルティング(株))
　　● 内野　智信　　(静岡県立大学)
　　● 早瀬　基　　　 (花王(株))
　　● 金箱　眞 　　　(興和(株))
　　● 稲木　敏男　　(興和(株))
　　● 小島　肇　　　 (国立医薬品食品衛生研究所)
　　● 藤井　まき子　(日本大学)
　　● 吉田　大介　　((株)コスモステクニカルセンター)
　　● 山口　重樹　　(獨協医科大学)　
　　● 山内　仁史　　(ニプロパッチ(株))　
　　● 森　健二　　　 (城西国際大学)
　　● 宮城　孝満　　(亀田医療大学)
　　● 勝見　英正　　(京都薬科大学)　
　　● 山本　昌　　　 (京都薬科大学)
　　● 渡邊　哲也　　(奥羽大学)
　　● 廣部　祥子　　(大阪大学)
　　● 岡田　直貴　　(大阪大学)
　　● 中川　晋作　　(大阪大学)
　　● 小幡　誉子　　(星薬科大学)
　　● 草森　浩輔　　(京都薬科大学)
　　● 権　　英淑　　 (コスメディ(株))
　　● 神山　文男　　(コスメディ(株))
　　● 徳留　嘉寛　　(城西大学)
　　● 柴田　富士子 (綾船国際特許事務所)
　　● 竹前　和久　　(興和(株))
　　● 関東　裕美　　(東邦大学医療センター大森病院)
　　● 高橋　良佳　　(順天堂大学)
　　● 井関　雅子　　(順天堂大学)
　　● 春田　吉則　　(広島アレルギー呼吸器クリニック八丁堀)
　　● 福田　啓伸　　(獨協医科大学病院,那須赤十字病院)
　　● 吉原　重美　　(獨協医科大学)
　　● 大井　一弥　　(鈴鹿医療科学大学)
　　● 杉林　堅次　　(城西大学)

目次

第1章　経皮吸収と皮膚の基礎知識
1. 薬物投与部位としての皮膚
2. 皮膚透過性
3. 皮膚透過メカニズム
4. 物質の皮膚透過性改善：熱力学的活動度を考慮した方法
5. 皮膚刺激性

第2章　経皮吸収の改善/促進方法
　1. 薬物の皮膚透過に影響を与える因子
　2. 経皮吸収過程と吸収ルート
　3. 化学的経皮吸収促進法
　4. 物理学的経皮吸収促進法
　5. 経皮吸収促進効果の評価

第3章　経皮吸収製剤の製剤設計
第1節 経皮吸収製剤の特性と種類と特徴
　1. 皮膚の構造と薬物の経皮吸収ルート
　2. 経皮吸収のメカニズム
　3. 貼付剤各論
　　3.1 バップ剤
　　3.2 テープ剤
　　　3.2.1 マトリックス型
　　　3.2.2 リーザーバー型
　　3.3 粘着剤
　　　3.3.1 粘着剤の種類と特徴
　　　3.3.1.1 アクリル系
　　　3.3.1.2 ゴム系(天然ゴム/合成ゴム)
　　　3.3.1.3 シリコン系
　4. 経皮吸収型製剤の実際
　　4.1 ツロブテロール貼付剤
　　4.2 オキシブチニン塩酸塩経皮吸収型製剤
第2節 化粧品製剤の設計ポイント
　1. 化粧品の経皮吸収製剤開発における前提条件
　　1.1 必要とされる価値(生理作用と指向性)
　　1.2 基本性能
　　1.3 規制・制限
　　1.4 標的部位
　2. 製剤設計におけるポイント
　　2.1 製剤系検討過程
　　2.2 成分選択過程のポイント
　　　(1) 製剤骨格構成成分と経皮吸収促進剤
　　　(2) 添加剤
　3. 評価におけるポイント
　　3.1 残存量測定
　　3.2 テープストリッピング
　　3.3 共焦点ラマン顕微鏡による観察
　　3.4 光音響分光法による評価
　　3.5 光鑑賞断層画像診断装置による評価
第3節 医薬品向け設計のポイントと注意点
　1. 素材選択
　　1.1 薬物
　　1.2 添加物
　　　1.2.1 粘着剤および粘着増強剤
　　　1.2.2 溶解剤および吸収促進剤
　　　1.2.3 その他の添加物
　　　1.2.4 支持体
　　　1.2.5 ライナー
　　1.3 資材
　　　1.3.1 薬袋
　2. 問題点
　　2.1 皮膚への副作用低減
　　2.2 安定性向上
　　2.3 吸収性の制御
　　2.4 脱有機溶媒

第4章　経皮吸収の測定・評価および安全性試験
第1節 動物愛護管理法と非臨床試験
　1. 動物愛護管理法と安全性試験
　　1.1 「動物愛護及び管理に関する法律の改定」および関連指針
　　1.2 動物実験施設の第三者認証機関
　　1.3 動物実験に関する国際動向
　　1.4 皮膚に適用する製剤の安全性試験に関する国際動向
　2. 皮膚に適用する製剤に関する試験と関連ガイドライン
　　2.1 In vivo経皮吸収性試験
　　2.2 In vitro皮膚透過性試験
　　2.3 放出試験
　　2.4 皮膚薬物動態学試験
　　2.5 試験結果の評価
第2節 In vitro試験評価とin vivo試験評価
　1. 試験を始める前に
　　1.1 Invitro試験とinvivo試験の相違
　　1.2 試験目的
　　1.3 薬物の性質
　2. In vitro試験方法の基礎
　　2.1 装置
　　2.2 皮膚
　　2.3 レセプター相の選択
　　2.4 資料の適用
　　2.5 適用時間
　　2.6 測定
　　2.7 評価
　3. 動物を用いたin vivo試験の基礎
　　3.1 試験を行う前に
　　3.2 動物と資料の適用
　　3.3 サンプリング
　4. 人におけるin vivo試験の基礎
第3節 三次元培養皮膚モデルを用いた試験
　1. 三次元培養皮膚モデル
　2. 経皮吸収性を考慮した有効性評価
　　2.1 ビタミンC誘導体適用による抗老化作用(I型コラーゲンの合成)
　　2.2 アルキル繰りセリるエーテル類適用による抗炎症作用(PGE2産生抑制)
　3. 皮膚モデルを用いた安全性試験
　　3.1 皮膚一時刺激性試験の試験方法
　　3.2 日本国内における試験結果

第5章　経皮吸収製剤の臨床試験評価のポイント
　1. 経皮吸収製剤についての理解
　2. 経皮吸収局所作用型製剤製剤について
　　(1) 外用剤について
　　(2) 外皮用剤について
　　(3) 貼付剤について
　　(4) 貼付剤の変遷
　　(5) 消炎鎮痛貼付剤
　　3. 全身作用型の貼付剤
　4. 経皮吸収型貼付剤の臨床試験の評価について

第6章　医薬品における承認申請手続き
　1. 医薬品の承認申請の留意点
　2. 医療用医薬品の申請区分と添付資料
　　2.1 新有効成分成分含有医薬品
　　2.2 新医療用配合剤
　　2.3 新投与経路医薬品
　　2.4 新効能医薬品
　　2.5 新剤型医薬品
　　2.6 新用量医薬品
　　2.7 バイオ後続品
　　2.8 剤型追加に関わる医薬品
　　2.9 類似処方医療用配合剤
　　2.10 その他の医薬品
　3. 申請書作成にあたっての留意点
　　3.1 原薬のマスターファイル(MF)
　　3.2 製造方法
　　3.3 新添加物を含有する医薬品
　　3.4 含量の記載
　　3.5 規格及び試験方法に係る製剤試験
　　3.6 全身性経皮吸収製剤の生物学的同等性に関するガイドライン
　　3.7 局所皮膚適用製剤の生物学的同等性に関するガイドライン

第7章　経皮吸収技術を利用した開発事例
第1節 イオントフォレシス技術を利用した経皮吸収製剤の開発
　1. イオントフォレシスの原理
　　1.1 基礎理論
　　1.2 電流値と通電モード
　　1.3 イオントフォレシスによる皮下深部組織への局所投与の可能性
　2. イオントフォレシス製剤の開発に向けて
　　2.1 Donorパッド
　　　2.1.1 支持体
　　　2.1.2 電極
　　　2.1.3 薬物含有層
　　2.2 Reference パッド
　　2.3 電源装置
　　　2.3.1 直流
　　　2.3.2 パルス
　　　2.3.3 パルス脱分極
　　　2.3.4 皮膚刺激
　　2.4 その他
第2節 溶解型ヒアルロン酸マイクロニードルを用いた次世代型経皮吸収製剤の開発
　1. ヒアルロン酸を素材とする溶解型マイクロニードルの開発
　2. ヒアルロン酸マイクロニードルを用いた糖尿病治療薬インスリンの経皮デリバリー
　3. ヒアルロン酸マイクロニードルを用いた編づ通治療薬スマトリプタンの経皮デリバリー
第3節 経皮全身伝達型(TTSによる全身送達)製剤の開発
　1. 薬物の皮膚透過理論
　2. 薬物の選択
　3. 基剤の選択
　4. 実際に市販されている経皮吸収製剤
　　4.1 ホクナリンテープ経皮吸収型製剤
　　4.2 オキシブチニン経皮吸収型製剤
　　4.3 ロチゴチン経皮吸収型製剤
　　4.4 スマトリプタン経皮吸収型製剤(イオントフォレシス)
第4節 経皮ワクチン製剤の開発
　1. 皮膚の免疫学的機能を利用した経皮ワクチン
　2. 物質の角質層投下を促進する技術を応用した経皮ワクチン製剤
　　2.1 ナノ粒子
　　2.2 弾性リポソーム
　　2.3 ガーゼおよび粘着性パッチ
　3. 物理化学的に角質層を突破する技術を応用した経皮ワクチン製剤
　　3.1 ソノフォレシス法
　　3.2 エレクトロポレーション法
　　3.3 ジェットインジェクター法
　　3.4 マイクロニードル法
　　　3.4.1 ソリッドマイクロニードル
　　　3.4.2 中空マイクロニードル
　　　3.4.3 コーティングマイクロニードル
　　　3.4.4 生分解性および溶解型マイクロニードル
第5節 鎮痛・抗炎症用経皮吸収剤(癌性疼痛含む)
　1. 鎮痛・抗炎症薬の経皮吸収剤　　　　　　　　
　2. 癌性疼痛治療のための経皮吸収型製剤
　3. 将来の展望
第6節 アルツハイマー治療用経皮吸収剤
　1. アルツハイマー型認知症に応用されている治療薬の剤形
　　1.1 アルツハイマー型認証に応用されている経口投与製剤
　　　1.1.1 ドネペジル(アリセプトＲ)
　　　1.1.2 ガランタミン(レミニールＲ)
　　　1.1.3 メマンチン(メマリーＲ)
　　1.2 アルツハイマー型認知症に応用されている経皮吸収製剤
　　　1.2.1 リバスチグミン(イクセロンＲパッチ、リバスタッチＲパッチ)
　2. アルツハイマー型認知症治療における経皮吸収製剤の有用性と問題点
　　2.1 経皮吸収製剤の有用性
　　2.2 リバスチグミンの経皮吸収製剤と経口投与製剤の比較
　　2.3 リバスチグミン経皮吸収製剤の問題点
　3. アルツハイマー型認知症治療を目的とした経皮吸収技術の応用例
　　3.1 従来の経皮吸収製剤
　　　3.1.1 ドネペジル含有経皮吸収製剤
　　　3.1.2 ガランタミン含有経皮吸収製剤
　　　3.1.3 メマンチン含有経皮吸収製剤
　　　3.1.4 エストロゲン含有経皮吸収製剤
　　　3.1.5 ワクチン療法における経皮吸収製剤
　　　3.1.6 その他の経皮吸収製剤
　　3.2 特殊な経皮吸収製剤
　　　3.2.1 イオントフォレシス製剤
　　　3.2.2 マイクロニードル製剤
第7節 経皮吸収技術の化粧品への応用
　1. 皮膚の構造
　2. 経皮吸収の経路
　3. 経皮吸収型医薬品と化粧品(機能性化粧品)
　4. 機能性化粧品が標的とする部位
　5. 皮膚中に化合物を送達するための方策
　　5.1 吸収促進剤を用いた方法
　　5.2 処方中の活量コントロール
　　5.3 薬物キャリアを用いた方法
　　　5.3.1 Transfersome
　　　5.3.2 Ethosome
　　5.4 有効成分をまく成分としたリポソームを用いる方法

第8章　経皮吸収に関する特許管理　　
　1. 特許に関する基本的事項
　　1.1 特許出願の手続き
　　1.2 各国における出願手続き
　　　1.2.1 国内出願
　　　1.2.2 国際出願(PCT出願)
　2. 各国段階における留意点
　　2.1 各国において成立し得る特許が異なる
　　2.2 出願維持費用に関する留意点
　　2.3 実務的観点からの留意点

第9章　経皮吸収に関連した製品の市場と開発状況
　1. 経皮吸収製品の市場
　　1.1 経皮吸収製品市場の推移
　　1.2 経皮吸収製品の剤型について
　　1.3 医療用局所製剤
　　1.4 医療用TTS製剤 　　　　　　　
　2. 経皮吸収製品の研究動向
　　2.1 海外の経皮吸収製品の動向
　　2.2 低分子医薬品
　　2.3 核酸
　　2.4 ペプチド及びタンパク質
　　2.5 ワクチン製剤

第10章　臨床現場における経皮吸収製剤の要望と課題
第1節 医師の立場から
　第1項 皮膚科医
　　1. 高齢者皮膚
　　2. 接着剤成分による接触皮膚炎
　　3. 全身性接触皮膚炎
　第2項 ペインクリニック医
　　1. 経皮吸収型製剤の利点、欠点　　　　
　　2. フェンタニル経皮吸収型製剤
　　　2.1 フェンタニル経皮吸収型製剤の適応
　　　2.2 フェンタニル経皮吸収型製剤の薬物動態
　　　　2.2.1 デュロテップR MTパッチ
　　　　2.2.2 ワンデュロR　パッチ
　　　　2.2.3 フェントスR　テープ
　　　2.3 フェンタニル経皮吸収型製剤の副作用・注意点
　　3. ブプレノルフィン経皮吸収型製剤
　　　3.1 ブプレノルフィン経皮吸収型製剤の適応・性状
　　　3.2 ブプレノルフィン経皮吸収型製剤の薬物動態
　　　3.3 ブプレノルフィン経皮吸収型製剤の副作用
　第3項 内科医
　　1. メリット
　　2. TTS(経皮吸収型製剤)の特徴
　　3. 内科で頻用される薬剤
　　　3.1 循環器系貼付剤
　　　3.2 呼吸器系貼付薬
　　　3.3 鎮痛貼付薬
　　　3.4 中枢神経系貼付薬
　　　3.5 禁煙補助貼付薬
　　4. 課題
　　5. 今後期待れる製剤
　第4項 小児科医
　　1. 小児の皮膚の特徴
　　2. ツロブテロール貼付薬とは
　　3. ツロブテロール貼付薬の標準製剤とジェネリック製剤の経皮吸収製剤の違い
第2節 薬剤師の立場から
　1. 貼付剤の特徴
　　1.1 局所作用型貼付剤
　　1.2 全身作用型貼付剤
　　　1.2.1 循環器用薬
　　　1.2.2 気管支拡張薬
　　　1.2.3 卵胞・黄体ホルモン製剤
　　　1.2.4 麻薬性鎮痛薬
　　　1.2.5 パーキンソン病治療薬
　　　1.2.6 アルツハイマー治療薬
　　　1.2.7 過活動膀胱治療薬
　　　1.2.8 禁煙補助薬
　2. 皮膚の生理機能
　　2.1 成人(正常)皮膚
　　　2.1.1 表皮
　　　2.1.2 真皮
　　2.2 高齢者の皮膚
　　　2.2.1 超高齢社会と高齢者
　　　2.2.2 高齢者の皮膚
　　2.3 乾燥皮膚
　　　2.3.1 概要
　　　2.3.2 透析患者の乾燥皮膚
　3. 現場から見る経皮吸収型製剤の問題点
　　3.1 小児への貼付剤の適応と疾患
　　　3.1.1 小児の皮膚
　　　3.1.2 アトピー性皮膚炎と貼付剤
　　3.2 貼付剤の特性と皮膚障害
　　　3.2.1 粘着性
　　　3.2.2 物理的・化学的刺激による皮膚障害
　　　3.2.3 製剤間による皮膚障害性の違い

第11章　今後、皮膚適用製剤化に期待がもたれる薬物
　1. 薬物の経皮吸収性の決定因子と薬効
　　1.1 吸収促進法を併用しない場合
　　1.2 吸収促進法を併用する場合
　　1.3 有効量皮膚を透過させる
　2. 作用部位と経皮吸収
　3. アンメットメディカルニーズと経皮吸収型製剤
　4. 薬物のライフサイクルマネジメントリポジショニングに及ぼす経皮吸収型製剤の寄与