目次
◇第1章 医薬品製造における連続生産の導入とPAT技術◇
1節 製剤における連続プロセス開発 ～モデリングとプロセスシステムエンジニアリング～
1．連続プロセスとその導入メリット
2．物質収支モデルを用いた処方比率推定監視
2.1 物質収支モデルの導入理由
2.2 物質収支モデルを用いた処方比率推定監視例
3．プロセス分析技術（PAT）―モデリングの役割―
3.1 PATにおけるモデリング
3.2 キャリブレーションフリーのPATアプローチ
4．異常検知システムーMSPC (Multivariate Statistical Process Control)
2節 連続生産における品質保証とその継続的改善に適用するアプローチ
1．連続生産プロセス
1.1 伝統的なバッチ生産プロセス
1.2 連続生産プロセス
2．連続生産プロセスの品質モニタリング
2.1 PATを用いた品質モニタリング
2.2 プロセスオンライン分析計の利用
2.3 推定モデル式の利用
3．連続生産の制御システム
3.1 連続生産プロセスの管理戦略
3.2 多変数モデル予測制御の応用
3.3 可視化およびデータ管理
3.4 連続生産プロセスのシステム構成
4．継続的改善のアプローチ
3節 最新の連続生産システム事例
1．連続生産について
1.1 バッチ連続式と完全連続式
1.2 連続生産のメリット
2．連続生産システム事例
2.1 連続生産システム全体像1)
2.1.1 供給～造粒工程
2.1.2 造粒～乾燥工程
2.1.3 バッファタンク～滑沢剤混合工程
2.1.4 打錠～錠剤コーティング工程
2.1.5 制御システム
2.2 各工程での装置事例
2.2.1 供給工程
2.2.2 造粒工程
2.2.3 乾燥工程
2.2.4 整粒工程
2.2.5 滑沢剤混合工程
2.2.6 打錠工程
2.2.7 錠剤コーティング工程
4節 テラヘルツ分光・イメージングの造粒・錠剤品質管理への利用
1．造粒工程への利用
2．コーティング工程への利用グ
5節 バイオ医薬品製造の工程管理に役立つPAT技術
1．PATの変遷
2．PAT各論
2.1 アップストリーム工程
2.1.1 生細胞数のモニタリング
2.1.2 グルコース濃度、メタノール/エタノール濃度のモニタリング
2.1.3 ガスモニタリング
2.1.4 分光学的手法
2.1.5 蛍光センサー(pH、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度)
2.2 ダウンストリーム工程
2.2.1 pH
2.2.2 電気伝導度
2.2.3 圧力と流量
3．多変量解析
4．将来のPAT
◇第2章 自動化設備の導入、適格性評価の実施 ◇
1節 自動化設備のユーザー要求仕様書(URS)の作成
1．URSの作成にあたって留意すべきこと
1.1 一般的な留意点
1.2 自動化設備における留意点
1.2.1 一括発注の場合
1.2.2 分離発注の場合
1.3 URSに記載しておきたいこと
1.4 URSに記載する必要のないこと
1.5 DQやCSVへの対応上の留意点
2．URSに共通する一般的な記載項目(GMP要求事項)
2.1 目的・概要
2.2 適用範囲
2.3 適用法規および公的規格、社内基準
2.4 バリデーション
2.5 GMP上の一般的要求事項
2.6 提出書類
3．自動化設備における記載項目(GMP要求事項)
3.1 設備の構成や主な機能
3.2 供給する原料・中間製品・資材等
3.3 製造される中間製品・製品
3.4 設備の性能と設置環境
3.5 設備の機能
4．URSに共通する一般的な記載項目(GMP外要求事項)
4.1 納期・工期
4.2 設置・施工場所
4.3 見積もり条件
4.4 追加・変更の取り扱い
4.5 支給品
4.6 取り合い
4.7 出荷・輸送・搬入・据え付け
4.8 ユーティリティ
4.9 安全・環境等配慮事項
4.10 工事に関する一般的留意事項
4.11 検査・試運転(コミッショニング：Commissioning)
4.12 検収条件
4.13 保証および補償
4.14 秘密保持
4.15 その他
2節 自動化設備の適格性試験の計画作成と報告書作成
1．自動化設備の導入手順
1.1 自動化設備の設計時のリスクアセスメント
1.2 自動化計画の進め方
1.3 適格性試験の計画作成
1.4 自動化設備のバリデーション
1.4.1 バリデーションとは
1.4.2 バリデーション・プロトコール
1.4.3 設計適格性確認（DQ）
1.4.4 据付時適格性確認（IQ）
1.4.5 運転時適格性確認（OQ）
1.4.6 性能適格性確認（PQ）
2．バリデーション報告書の作成
2.1 DQの報告書
2.2 IQ の報告書
2.3 OQの報告書
2.4 PQの報告書
3．バリデーションファイル
4．自動化設備の具体例
4.1 産業用ロボットの適用
4.2 ドッキングステーションの封じ込め
4.3 自動洗浄機
3節 自動化設備のコンピュータ化システムバリデーションの手順と実施
.1．自動化設備のCSV対象該否判定と実施すべきCSV活動の決定
1.1 自動化設備のCSV対象該否判定
1.2 自動化設備が実施すべきCSV活動の決定
1.2.1 ソフトウェアカテゴリ分類
1.2.2 製品品質に対するリスクアセスメント
1.2.3 供給者アセスメント
1.2.4 ソフトウェアの設備との分離検証可否判定
1.2.5 自動化設備で実施すべきCSV活動の決定
2．自動化設備のCSV実施ポイント
2.1 URS作成
2.2 設計図書の作成
2.3 DQの実施
2.4 IQの実施
2.5 OQの実施
2.6 PQの実施
4節 GMPに準拠した細胞製品製造の自動化システム
1．細胞製品が担う再生医療と細胞治療
1.1 細胞製品の特徴
1.2 万能細胞（細胞製品の原材料）
1.3 体細胞（細胞製品の原材料）
1.4 細胞製品の製造工程
2．自動化システムの開発と運用
2.1 製造技術と自動化の特徴
2.2 自動培養加工装置の開発
2.3 閉鎖型自動化装置の開発
2.4 シングルユース製品を駆使した装置
2.5 遺伝子改変T細胞の製造工程
2.6 受託製造の自動培養加工装置
2.7 次世代への自動化装置の発展性
3．GMP規制と細胞製品
3.1 再生医療の細胞製品への規制
3.2 製造管理および品質管理に関わる規制
3.3 GMP製品とマスターファイル制度
3.4 細胞培養加工施設での無菌管理
◇第3章 医薬品工場での効果的なロボット導入と開発事例◇
1節 医薬品製造設備への産業用ロボット適用動向
1．医薬品工場への適用事例
1.1 スパウト付容器のケース詰め作業へのパラレルリンクロボットシステム適用事例
1.2 無菌操作エリアへの適用事例
2．最新の技術動向
2節 医薬品製造業に向けたロボットの開発
1．実現の課題
2．課題に対する対応
3．まとめ・効果
3節 医薬品・食品製造に向けたロボット導入事例
1．製剤ラインでのシリンジ充填工程でのロボット活用例
2．病院内での自動充填・薬剤調製のロボットによる自動化
3．ロボットの食品製造分野への適応
4節 ロボット導入計画の立て方 ～他業界に学ぶ～
1．生産システムをどう構築するか
1.1 対象の同定＝ 生産対象の明確化
1.2 人手・専用機・産業用ロボットの使い分け
1.3 担当者の役割分担の決定
1.4 応用分野間の格差
2．産業用ロボットシステムの構築
2.1 産業用ロボットとはどういうものか．
2.2 産業用ロボット普及の経緯大要
2.3 産業用ロボットのメリット
2.4 概念設計
2.5 ロボット化の形態
◇第4章 無人化工場・設備の運用と管理◇
1節 無菌製剤工場の無人化とその運用法
1．医薬品の無人化の歴史的流れモディファイ
2．無人化工場実現の為の構成要素
3．中量生産と少品種多量生産・多品種少量生産
4．少品種多量生産の無人化
5．多品種少量生産の無人化
6．無人化工場の運用方法
2節 製剤工場における中間品コンテナの無人搬送技術および自動倉庫の地震対策
1．中間品コンテナ搬送の歴史と変遷
1.1 「水平方式」の登場
1.2 「スタッカークレーン方式」の普及とその課題
2．「SLX（SLAM誘導式次世代AGF）方式」
2.1 「SLAM誘導」
2.2 「SLX方式」の特徴とメリット
3．「SVS（Satellite Vehicle System）方式」
4．地上走行台車と天井走行台車における技術革新
4.1 「地上走行台車」
4.2 「天井走行台車」
5．自動倉庫における地震対策
5.1 免震自動倉庫システム
5.2 制振自動倉庫システム
◇第5章 データを活かした医薬品工場での設備保全の運用 ◇
1節 IoT時代におけるビッグデータ活用のポイント
1．製造業とビッグデータとIoT
1.1 ビッグデータとIoT
1.2 製造業にとってのビッグデータ
2．ビッグデータでできること
3．ビッグデータ活用の現状と課題
3.1 具体的な活用目的や費用対効果を明確にできない
3.2 データの品質と管理
3.3 分析・データに関するリテラシー不足
4．ビッグデータ活用を成功させるためのポイント
4.1 目的の設定
4.2 データの収集・管理
4.3 データ分析と精度検証
4.4 業務適用とシステム化
2節 バッチプラント制御の為のビッグデータ解析技術
1．監視診断システム「BD-CUBE」の概要
2．「BD-CUBE」の特徴
2.1 異常(予兆)の早期発見
2.2 局所部分空間法による高精度な解析
2.3 関連センサの特定
3．BD-CUBEの課題
3節 設備保全を支援するシステムの導入手順と費用対効果
.1．設備保全を支援するためのシステムの構成
1.1 設備保全管理
1.2 設備保全管理とリスクや信頼性の評価
1.3 保全履歴と信頼性評価
1.4 ビッグデータやIoTの活用
2．導入手順
3．費用と効果について
3.1 設備保全を支援するシステムやツールの導入による効果
3.2 費用の検討
◇第6章 リスクベースドアプローチに基づいたバリデーションの実施◇
1節 リスクドアプローチに基づいたバリデーションマスタープランの作成
1．品質リスクマネジメントとは
2．リスクアセスメント
3．リスクドアプローチに基づいたバリデーションマスタープランの作成
4．バリデーションマスタープランとバリデーション
5．リスク評価
2節 リスクベースドアプローチに基づいた適格性評価
1．GMPと設備
2．設備・装置のバリデーション
3．リスクドアプローチに基づいた適格性評価
3節 リスクベースドアプローチに基づいたプロセスバリデーション
1．バリデーションとリスクマネジメント
1.1 ICHQ8(R2)-製剤の開発:
1.2 ICHQ9-品質リスク管理
1.3 ICHQ10-医薬品の品質システム
1.4 ICHQ11-原薬の開発と製造
2．ICHQ7のプロセスバリデーションと今後の考え方
2.1 ICHQ7のプロセスバリデーション
2.2 事例を参考にした今後のプロセスバリデーションの考え方
2.2.1 反応時間の例
2.2.2 結晶多形の例
2.2.3 原料の溶解時間の例
2.2.4 乾燥工程の例
3．今後の考え方
4節 リスクベースによるキャリブレーション
1．ISO-9001-2015におけるサービス（≒キャリブレーション）のリスクベースの考え
2．GMPにおける本来のキャリブレーション
3．キャリブレーションによるリスク
4．キャリブレーションのリスクヘッジ
5．まとめ
◇第7章 医薬品製造設備、製造工程の品質リスクマネジメント◇
1節 品質リスクマネジメントの上手な導入の仕方
2節 医薬品製造における逸脱管理リスクマネジメント
1．逸脱とは
2．製造業（GMP）における逸脱管理
2.1 逸脱処理
2.2 逸脱処理の一般的な流れ
2.3 逸脱の原因
2.4 ヒューマンエラー対策
2.5 モラル教育
3．製造販売業（GQP）における逸脱管理
3.1 医薬品製造販売業者の責務
3.2 製造業者との取決め（GQP取決め）
4．CAPA
4.1 CAPAの一般的な流れ
4.2 CAPA手順書
4.3 CAPA管理
4.4 CAPA教育
5．製品品質照査
5.1 PIC/S GMPガイドラインでの規定
5.2 製品品質の照査報告書
6．まとめ
3節 原薬製造における品質リスクメネジメント
1．品質リスクマネジメントとは
2. 品質リスクマネジメントプロセス
2.1 責任
2.2 品質リスクマネジメントプロセスの開始
2.3 リスクアセスメント
2.4 リスクコントロール
2.5 リスクコミュニケーション
2.6 リスクレビュー
3．リスクマネジメントの方法論
4．開発の一環としての品質リスクマネジメント
5．開発段階における品質リスクマネジメント導入プロセスの考え方
6．ICHQ10における品質システム
7．統合された品質マネジメントの一環としての品質リスクマネジメント
8．リスク評価
9. 原薬製造における重要工程パラメータと品質リスクマネジメント
4節 固形製剤設備の品質リスクマネジメント
1．品質リスクマネジメントとは
2．品質リスクマネジメントの進め方
3．固形製剤の設備保全に関する品質リスクマネジメント
4．固形製剤製造における品質リスクマネジメントの適用
5節 固形製剤の洗浄工程の品質リスクマネジメント
1．初めに
1.1 洗浄について考えてみよう
1.2 洗浄の目的
1.3 洗浄の基本
2．洗浄バリデーションの概要
2.1 洗浄バリデーションの範囲
2.2 洗浄度の確認
2.3 洗浄バリデーションの考慮事項
2.4 洗浄バリデーションプログラムは完了までに時間を有する
2.5 製品の残留物のキャリーオーバー及びリスク
2.6 製造と洗浄の間隔
2.7 ワーストケースの製品アプローチ
2.8 サンプリング
2.9 洗浄手順
2.10 洗浄法バリデーションプロトコル
3．洗浄工程の品質リスクマネジメント
3.1 製造設備に関するリスク
3.2 洗浄工程の具体的なリスク
3.3 リスクをベースとした洗浄のキャリーオーバーについて
4．リスクアセスメント
6節 包装設備の品質リスクマネジメント
1．包装設備の品質リスクマネジメント
2．URSと包装設備の品質リスクマネジメント
3．工程の理解
3.1 成形工程
3.2 シール
4．PTPシートの品質基準
5．品質マネジメントの実施
5.1 品質要因の抽出
5.2 リスクアセスメントの実施
7節 固形剤検査設備の品質リスクマネジメント
1．固形剤の目視検査
2．固形剤の自動外観検査装置
3．自動外観検査装置のリスク分析
4．自動外観検査装置の品質リスクマネジメント
5．自動外観検査装置導入時の留意点
6．自動外観検査装置の歴史
7．将来の自動外観検査装置
8節 凍結乾燥設備の品質リスクマネジメント
1．凍結乾燥製剤の重要品質特性（CQA）
1.1 薬理活性（ワクチン生残数）
1.2 含水率
1.3 溶解性
1.4 外観（形状、色）
1.5 無菌性
1.6 異物数
2．凍結乾燥製剤の製品プロセスパラメータ（CPP）
2.1 棚温度
2.2 真空度
2.3 コールドトラップ温度
2.4 製品温度
2.5 製品収納位置
3．各凍結乾燥工程におけるリスクマネジメント
3.1 全工程共通項目
3.2 CIP工程
3.3 SIP工程
3.4 リーク試験工程
3.5 フィルタ完全性試験工程（SIP後）
3.6 陽圧保持工程
3.7 予備冷却工程
3.8 挿入工程
3.9 予備凍結工程
3.10 初期排気工程
3.11 一次乾燥工程
3.12 二次乾燥工程
3.13 真空リーク確認工程
3.14 復圧工程
3.15 打栓工程
3.16 取出し工程
3.17 フィルタ完全性試験工程（凍結乾燥後）
4．スケールアップとサイトチェンジにおけるリスクマネジメント
9節 注射剤製造での品質リスクマネジメント
1．製造工程とリスク
2．注射剤製造工程のリスクマネジメント
2-1 本節における製造工程について
2-2 リスクアセスメント
2-2-1 ブレインストーミング（PHAの一手法）
2-2-2 FMEA
2-2-3 HAZOP
2-2-4 検査工程（目視検査）
2-3 リスクコントロール（経営判断の重要性）
2-3-1 リスクコントロール概論
2-3-2 リスクコントロールの注意点
2-4 リスクコミュニケーションの重要性
2-5 リスクレビュー
2-6 実施例
2-6-1 グレードCエリア、リスクマネジメントの実施
10節 注射剤製造設備の品種切り替え洗浄作業における品質リスクマネジメント
1．品質リスクマネジメント
1.1 一般的な品質リスクマネジメントプロセス
1.1.1 責任
1.1.2 品質リスクマネジメントプロセスの開始
1.2 リスクマネジメントの方法論
2．注射剤製造設備の洗浄方法
2.1 洗浄方法
2.1.1 手動洗浄
2.1.2 装置洗浄
3．装置洗浄について具備すべき点
3.1 超音波洗浄
3.1.1 キャビテ-ション効果
3.1.2 加速度
3.1.3 直進流
3.2 超音波洗浄機の選定
3.2.1 普通の汚れ
3.2.2 頑固な汚れ
3.2.3 繊細な汚れ
3.3 スプレーノズル、スプレーボール
3.3.1 スプレーノズル
3.3.2 スプレーボール
4．洗浄水
5．注射剤製造設備の品種切り替え洗浄方法
6．洗浄バリデーション
6.1 PIC/SによるGMP査察と洗浄バリデーション
6.1.1 洗浄バリデーション計画
6.1.2 洗浄バリデーションにおけるリスク分析
6.1.3 洗浄バリデーションのプロセス開発
6.1.4 洗浄バリデーションのプロセス管理パラメータ
6.1.5 洗浄バリデーションで用いられる分析法のバリデーション
6.1.6 分析結果の判断と残留限度値
7．PIC/S GMPガイドライン アネックス15の改訂
7.1 健康ベース曝露限界値
7.1.1定義
7.1.2 PDEの計算式
7.1.3 曝露限界値の性格
7.1.4 健康ベース曝露限界値の課題
7.2 洗浄評価への適用
7.2.1 従来法との比較
7.2.2 持ち越し量の計算
7.3 洗浄評価に適用する場合の留意点
7.3.1 安全閾値STVの意味合い
7.3.3 PIC/S洗浄バリデーションンに関するガイドラインのまとめ
8．注射剤製造設備品種切り替え洗浄作業における品質リスクマネジメント
8.1 リスクマネジメントの手法
8.1.1 欠陥モード影響解析（FMEA：Failure mode and effects analysis）
8.1.2 評点方法
8.1.3 欠陥モード影響解析の進め方
8.2 注射剤製造設備の品種切り替え洗浄作業におけるリスク分析
11節 注射剤検査設備の品質リスクマネジメント
1．異物検査機導入の目的
1.1 異物検査機導入の目的
2．異物検査機導入のプロセス
2.1 生産ライン最適化の検討
2.2 異物検査機導入のプロセス
3．異物検査機の品質リスクアセスメント
3.1 液中異物検査の原理
3.2 品質リスクの抽出と対策
3.3 継続的な品質リスクアセスメント
12節 液体充てん機の品質リスクマネジメント
1．リスクの抽出（洗い出し）
2．リスクの定量化
3．生産におけるリスクの解析
4．メンテナンスにおけるリスクの低減
5．機能追加におけるリスクの低減
13節 電子線滅菌設備
1．電子線滅菌設備概要
1.1 電子線滅菌設備
1.2 電子線滅菌の特徴
2．電子線滅菌の設備管理と潜在リスク
2.1 電子線滅菌の照射線量と人体への影響
2.2 放射線発生装置としての安全管理と許認可届出
2.3 電子線滅菌装置の品質管理
2.4 電子線滅菌設備の選定と設備のバリデーション上の注意と潜在リスク
2.5 電子線滅菌設備等の異常時措置と注意
14節 湿熱（高圧蒸気）滅菌設備の品質リスクマネジメント（QRM）
1．滅菌装置の品質リスクマネジメント（QRM）の概要
1.1 インパクトアセスメント（影響評価）
1.2 滅菌装置のURからIQ/OQまでの段階におけるQRMの概要
2．湿熱滅菌の概要
3．湿熱滅菌装置及びプロセスの説明（真空脱気式飽和蒸気滅菌装置での例）
4．湿熱滅菌装置の要求仕様の例（真空脱気式飽和蒸気滅菌装置の例）
5．真空脱気式飽和蒸気滅菌装置におけるQRMの例
15節 EOG滅菌設備の品質リスクマネジメント
1．EOG滅菌について
1.1 EOG滅菌工程の理解
1.2 各工程の説明
1.2.1 空気除去
1.2.2 コンディショニング
1.2.3 ガス導入
1.2.4 曝露
1.2.5 フラッシング
1.2.6 エアレーション
1.3. EOG設備概要
1.3.1 滅菌チャンバ
1.3.2 真空・排気系
1.3.3 加湿系
1.3.4 ガス導入系
1.3.5 温水循環系
1.3.6 電気計装系
1.3.7 不良、障害
1.3.8 その他ユーティリティ
2．滅菌装置のリスクマネジメント
3．作業者と環境に関する法規制
16節 空調設備の品質リスクマネジメント
1. 空調設備と品質リスク
1.1 空調設備による製造環境
1.2 品質リスクマネジメント
2． 空調設備におけるリスクマネジメント
2.1 リスクアセスメント事例
2.2 リスクコントロール事例
2.3 空調システム特有のリスク分析／評価上の注意点
3．品質リスクに影響を与える空調設備とその注意点
3.1 空調システム
3.2 その他トラブルに関する事前対応
4．空調設備の検証アプローチ
4.1 適格性評価の活用
4.2 空調設備の適格性評価
17節 アイソレータの仕様決定と基本的性能評価について
1．コンテインメント機器とその評価について
2．ケミカルハザードアイソレータ設計構築プロセス
3．ケミカルハザードアイソレータの基本性能評価について
3.1 内圧試験
3.2 排気能力（換気回数）
3.3 送風機の選定について
4．安全性評価
4.1 気密評価
4.1.1 酸素法
4.1.2 圧力変化法
4.1.3 定圧法
4.2 その他の評価方法
4.3 グローブブリーチ速度検査
4.4 HEPAフィルタ検査
4.4.1 HEPAフィルタの負荷適正検査
4.4.2 HEPAフィルタの透過率試験（エアロゾル負荷法）
5．作業環境の評価
5.1 照度試験
5.2 騒音試験
5.3 振動試験
6．粒子封じ込め性能評価測定
6.1 粒子封じ込め性能評価測定 要領
6.2 分析、浮遊粉塵濃度計算
18節 製薬用水設備のQRM（品質リスクマネージメント）
1．製薬用水システムに潜むリスク
1.1 動かないリスク
1.2 性能が出ないリスク
1.3 故障によるリスク
2．リスクはどこから
2.1 原水から流入
2.2 装置内から発生
2.2.1 前処理リスク
2.2.2 精製水装置リスク
2.2.3 蒸留器とリスク
3．外部から浸入する汚染
3.1 交換部品から汚染
3.2 タンクから汚染
3.3 外部と接するバルブから汚染
4．蒸留器リスクへの対応
4.1 膜によるpyrogen除去
4.2 3極行政における膜装置への対応
4.3 薬局方の調和とPIC/S査察
5．製薬用水リスクまとめ
5.1 精製水微生物汚染防止への考え方
5.2 WFIユースポイントにおける微生物汚染防止
6．水質悪化を知るには
7．限度値からの脱却
8．細やかな感覚を持つ
9. おわりに
19節 封じ込め設備の品質リスクマネジメント
1．封じ込め設備における品質リスクマネジメント 概要と実践
1.1 封じ込め設備におけるリスクマネジメント概要
1.2 実践
2．リスクベースアプローチに関する規制の背景
3．最近規制の概要
3.1 規制改正の動き
3.2 規制改正のポイント
3.3 その他
4．封じ込めプロジェクトにおけるリスクアセスメント
4.1 封じ込めプロジェクトの流れ
4.2 リスクアセスメント
5．共通基盤としての健康ベース曝露限界値
5.1 定義
5.2 計算式
5.3 曝露限界値の性格
5.4 健康ベース曝露限界値の課題
5.5 その他
6．健康ベース曝露限界値を基とするリスクアセスメントツール
6.1 封じ込めにおいて必要とされるツール
6.2 洗浄検討において必要とされるツール
7．リスクベースアプローチによる設計手法と洗浄バリデーション
7.1 リスクベースアプローチによる一次封じ込めの設計
7.2 二次封じ込め
7.3 リスクベースアプローチによる洗浄バリデーション
8．環境モニタリング
9．受委託製造におけるリスクコミュニケーション
9.1 毒性情報の開示
9.2 情報の共有と開示
10．今後の展開・課題
20節 バイオ医薬品製造のセルバンク管理におけるリスクマネジメント
1．セルバンク作製の概要
1.1 マスターセルバンク(MCB)とワーキングセルバンク(WCB)の製造
1.2. 動物細胞セルバンクと微生物セルバンクの違い
2．セルバンクの評価と保管
2.1 セルバンクの評価
2.2 セルバンクの保管
3．セルバンク製造および保管のリスクマネジメント
3.1 製造のリスク
3.2 保管のリスク
3.3 輸送のリスク
4．セルバンクの品質保証
21節 バイオ医薬品培養・精製設備の品質リスクマネジメント
1．リスクマネジメントとは何か
2．培養と精製設備の品質リスクマネジメント
2.1 単位操作、工程特性による切り分け
2.2 生産の一環としての品質リスクマネジメント： 培養工程
2.2.1 管理項目の設定における品質リスクマネジメント
2.2.2 管理項目に合致しない事例の品質リスクマネジメント
2.3 生産の一環としての品質リスクマネジメント： 精製工程
2.3.1 装置依存度の大きな精製工程
2.3.2 単位操作の組合せで構成される精製工程
3．人的・組織側面からの品質リスクマネジメント
22節 リスクベースアプローチに基づく細胞加工施設設計
1．再生医療等製品とその製造の考え方
2．GCTP省令
3．細胞・組織加工製品の多様性に対応した製造の考え方
4．工程手順の構築における細胞製造性の要求
5．施設設計の基本方針
6．現状の施設設計において生じている課題
7．施設の典型例
8．アイソレータ(閉止式設備)等を採用した施設
9．モジュール方式を利用した製造システムの提案
23節 倉庫管理におけるリスクマネジメント
1．倉庫とは
2．倉庫の建物
3．倉庫の動線計画ポイント
4．倉庫のゾーニング及び配置計画ポイント
5．構造設備に関わるGMP法規
6．倉庫の管理
7．倉庫に関するリスクマネジメント
24節 リスクベースアプローチに基づく製造環境モニタリング
1．無菌医薬品製造区域の環境モニタリング
1.1 製造環境のモニタリング関連情報の現状
1.2 環境微生物モニタリングの目的
1.3 環境モニタリングプログラムの作成
1.3.1 モニタリング対象
1.3.2 モニタリング頻度
1.3.3 サンプリング条件とサンプリングポイント
1.3.4 サンプリング方法
1.3.5 環境管理基準値
1.3.6 逸脱処理手順
1.4 環境微生物測定法
1.4.1 環境浮遊菌数測定法
1.4.3 落下菌数測定法
1.5 環境微粒子測定法
2．環境微生物の生菌数試験法
3．環境微生物の性状検査
4．環境微生物試験法のバリデーション
◇第8章 設備診断技術と設備保全のポイント◇
1節 医薬品製造所における設備管理の保守点検の基本的な手法と留意点 （品質リスクをベースとした設備保全）
1．設備保全（生産保全）の活動形態
2．医薬品の製造に係る保守点検に係わる法的要求事項
3．ISPEのメンテナンスガイド（ISPE Good Practice Guide ： Maintenance/2009）
4．医薬品製造設備の保守点検で考慮すべきこと
5．生産保全活動マネジメントシステム
6．設備保全作業の実務への展開／保全作業標準書（設備ごとに必要）
7．保守・点検事例（空調設備，建築設備，制御・計装設備，生産設備）
2節 製薬工場の水処理診断技術
1．製薬工場の水処理診断とは
2．第一段階：構造上の診断
2-1 設備要素共通
2-2 設備要素個別
2-3 システム要求事項
3．第二段階：運用管理上の診断
4．第三段階：管理状態の診断
4-1 時系列グラフを作成する
4-2 品質データの傾向分析
4-3 プロセスデータの傾向分析
3節 包装機械と設備保全
1．医薬品包装ラインの設備保全
1.1 医薬品包装ラインの特異性
1.2 一般的な設備保全
1.2.1 維持活動
1.2.2 改善活動
2．新たな設備保全活動への取り組み
2.1 従来型の設備保全体制
2.2 新たな設備保全体制
2.3 独自設備保全体制による効果
2.3.1 1か月清掃点検
3．次世代の医薬品包装の設備保全
3.1 1ヶ月点検「強化月間」の実施（更なる機械の安定稼働と高寿命化）
3.2 設備安全カバー透明化（見える化）
3.3 予備品管理システムの構築
3.3.1 予備品管理と設備保全
3.3.2 予備品管理推進STEP
3.3.3 予備品管理のねらいと目的
4．保全基礎教育の展開
◇第9章 分析装置の品質リスクマネジメント◇
1節 品質試験のリスクマネジメント
1．医薬品とリスクマネジメント
1.1 医薬品の品質リスクマネジメント導入の経緯
1.2 製薬業界におけるリスクとは
2．品質リスクマネジメント
2.1 品質リスクマネジメントとは
2.2 ICHQ9の内容
2.3 品質リスクマネジメントプロセス
2.4 リスクマネジメントの方法論
2節 HPLC試験におけるリスクマネジメント
1．適格性評価(Qualification)
2．稼働性能適格性確認 (Performance Qualification, PQ) における留意点
2.1 移動相
2.2 送液ポンプ
2.3 カラム
2.4 検出器
2.5 オートサンプラー
2.6 流路，フィルター
3．FMEAによるHPLC分析操作への適用
3.1 FMEAの実施手順
3.2 FMEA実施例
3節 FT-IRの原理概要と留意点
1．IR法の原理と特徴
1.1 概要と電磁波
1.2 分子内の結合と振動
1.3 赤外吸収スペクトルと振動
2．赤外吸収スペクトルの装置
2.1 赤外分光計の概要
2.2 分散型赤外分光光度計
2.3 フーリエ変換型赤外分光光度計
2.3.1 FT-IRの構造
2.3.2 インターフェログラムとフーリエ変換
3．赤外吸収スペクトルの測定
3.1 赤外吸収スペクトルの測定概要
3.2 測定方法による試料調製法
3.2.1 透過法
3.2.2 透過法
3.3 顕微赤外分光法
4．赤外吸収スペクトルの解析
4.1 官能基と特性吸収帯
4.2 日局における赤外吸収スペクトルを用いた確認方法
5．赤外吸収スペクトル測定の留意点
4節 溶出試験のリスクマネジメント
1．局方の規定事項と校正および性能確認試験
1.1 機械的変動要因と校正方法
1.1.1 校正時期
1.1.2 使用器具
1.1.3 ベッセル形状，パドル形状，バスケット形状
1.1.4 水槽ふたの水平性
1.1.5 回転速度
1.1.6 回転軸の振れ，バスケットの振れ
1.1.7 回転軸の垂直度，ベッセルの垂直度
1.1.8 ベッセルの中心度
1.1.9 パドルの深さ，バスケットの深さ
1.1.10 容器内温度
1.1.11 装置の揺動と振動
1.1.12 試験液の採取位置
1.1.13 試験液の採取時間
1.2 USP プレドニゾン錠剤による性能確認試験
1.2.1 校正方法
1.2.2 試験液の脱気
2．試験製剤の特性や装置のメンテナンスに起因する変動要因と対策
2.1 試験製剤の光分解
2.2 試験製剤の結晶多形
2.3 ベッセルへの試験製剤の付着や堆積
2.4 フィルターや配管による吸着
2.5 カビの発生
5節 安定性試験機のリスクマネジメント
1．安定性試験機のリスクマネジメントの動向
2．現状のリスクマネジメント
3．ライフサイクルマネジメント
3.1 導入前(検討段階)
3.2 導入時
3.3 導入後(通常業務、逸脱管理・変更管理)
3.4 廃棄
4．安定性試験機の運用
4.1 サプライヤ選定
4.2 クオリフィケーション(バリデーション)時の温湿度分布測定
4.3 センサ校正
4.4 セーフティ対策
4.5 品質マネジメントシステムが稼働していることの確認
6節 試験法技術移管における品質リスクマネジメント
1．ICH-Q9：Quality Risk Managementガイドラインの概要
1.1 品質リスクマネジメントの原則と適応範囲
1.2 品質リスクマネジメントのプロセス
1.2.1 リスクアセスメント
1.2.2 リスクマネジメントの方法論
1.3 品質リスクマネジメントの効果
2．外部試験機関への委託に関する法的要求事項
3．試験法技術移管の品質リスクマネジメント
4．試験法技術移管における留意点
◇第10章 コンピュータ化システムの品質リスクマネジメント◇
1節 LIMSのCSVとリスクマネジメント
1．実験ラボにおける一番ホットなリスクは？ →データインテグリティ対応
2．データインテグリティ（DI）とは
3．DI対応アプローチ
4．リスクマネジメントの改善（DI要求事項を追加）
5．DI対応のソフトウェア導入＆CSV
6．まとめ
2節 PLCのCSVとリスクマネジメント
1．PLCの用途
1.1 プロセスコントロール
1.2 ITアプリケーション
1.3 計測機器・ラボ（分析機器等）
1.4 搬送工程
2．PLCの位置づけ
2.1 PLC適用例
3．PLCとPCの違い
4．PLCシステムのバリデーションアプローチ
4.1 DQ
4.1.1 PID制御
4.1.2 通信機能
4.1.3 データの収集
4.1.4 構造化されたソフトウェア構成
4.1.5 その他の留意すべき主な事項
4.1.6 PLC設計
4.2 IQ
4.2.1 ハード設置
4.2.2 電源・パワーサプライ
4.2.3 通信・ループチェック
4.2.4 ソフトインストール
4.3 OQ
4.3.1 システム総合検査
4.4 PLCのCSV範囲
5．PLCシステムのリスクマネジメント
5.1 PLCハードのリスク
5.1.1 電源
5.1.2 二重化
5.2 ソフトのリスク
5.2.1 PLC5言語
5.2.2 バッチプロセス制御
5.3 供給者アセスメントと供給者監査
3節 データインテグリティ・リスクとその対応
1．データインテグリティとは
1.1 データインテグリティの要件
1.2 ALCOA原則とALCOA＋
2．EMAとFDAの査察指摘事例
2.1 EMA査察におけるデータインテグリティ指摘
2.2 FDA査察におけるのデータインテグリティ指摘
2.3 FDAのデータインテグリティ指摘から読み取れること
3．国内におけるFDA 483の例
3.1 HPLCプレコンディショニング（国内 原薬工場 2015年）
3.2 アクセス管理 （国内 医薬品原料 2016年）
4．運用面での対応と技術的対応
4.1 運用面のポイント
4.2 内部で発見されたデータインテグリティ課題の処理
4.3 技術的対応
4.4 紙記録の場合の対応
5．MHRAのガイダンス
5.1 ガイダンスの概要
5.2 前書き
5.3 各論
6．HPLC試し打ち査察指摘への対応
6.1 FDAウォーニングレター
6.2 MHRAの提案
6.3 FDAガイダンス
◇第11章 次世代を見据えた工場設計・コンセプト◇
1節 凍結乾燥製剤製造設備の工場設計
1．凍結乾燥製剤の製造フローと清浄度ゾーニング
2．無菌医薬品製造のトレンド
3．凍結乾燥機とローディング／アンローディング設備
3-1 無人搬送台車（AGV）方式①
3-2 無人搬送台車（AGV）方式②
3-3 無人搬送台車（AGV）方式③
3-4 コンベヤ－プッシャー方式
4．モジュール式アイソレータ／RABS
5．チューブ式凍結乾燥システム
2節 再生医療施設の設計
1．細胞培養施設の役割
2．細胞培養施設の構造設備と設備要件
3．構造設備におけるリスクベースド・アプローチ
4．経済的施設運営の提案
3節 高機能・高品質・低コストを実現させるグローバルGMP対応マルチパーパス製造ラインの構築を目指して
1．グローバルGMP対応マルチパーパス製造ラインを構築する目的／設計コンセプト／フィロソフィー
2．収率を大幅に向上させ製造原価を低減させる為に必要不可欠な気泡対策
3．プロセス工程に於いて気泡の発生を抑えるエンジニアリング手法
4．脱気、コンタミ有無検査、PIG、CIP機能を持つ、次世代のマルチパーパス・プロダクト送液システム
5．1次包装、2次包装ラインの基本的な製造フローに関して
6．コンテインメント、トレサビリティーの視点に軸足を置いた次世代縦型多機能検査装置＆ロンドレスパッケージ対応縦型汎用カートナーの開発
