試験の信頼性確保はどこまでやれば良いのか、現在のシステムは過剰ではないか

計画書・報告書の作成や記録の残し方は

著者

金津 卓史　　　塩野義製薬（株）
堀井 郁夫　　　（株）ファイザー
浜田 悦昌　　　（株）ファイザー
福田 文美　　　エーザイ（株）
園田 二朗　　　エーザイ（株）
須藤 宏和　　　中外製薬(株)
川口　謙　　　　（株）東レリサーチセンター
丹羽　誠　　　　日本化薬（株）
家木 克典　　　（株）新日本科学
内藤 真策　　　（株）JIMRO
　　　【元(株)大塚製薬工場】
藤原 道夫　　　アステラス製薬（株）
望月 清　　　　（同）エクスプロ・アソシエイツ

目次

第1章
『担当者別にみる非GLP 試験における信頼性基準/ 実施の考え方』

第1節 薬物動態担当者からみた非GLP 試験における信頼性基準・実施の考え方
はじめに
1. 参照すべきガイドライン/ ガイダンス
　1.1 医薬品の臨床試験及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験実施についてのガイダンス
　1.2 非臨床薬物動態試験ガイドライン
　1.3 反復投与組織分布試験ガイダンス
　1.4 薬物相互作用の検討方法について
　1.5 抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドライン
　1.6 バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価
　1.7 医薬品開発における生体試料中薬物濃度分析法のバリデーションに関するガイドライン
2. 非臨床薬物動態試験として検討する項目
　2.1 吸収
　2.2 分布
　2.3 代謝
　2.4 排泄
　2.5 薬物相互作用
　2.6 定量法
3. 実施のタイミング
　3.1 抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドライン
　3.2 バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価
おわりに

第2節 安全性担当者からみた非GLP 試験における信頼性基準・実施の考え方
はじめに
1. 非臨床試験における信頼性保証に関わる基本姿勢
　1.1 実験データの信頼性保証の基本概念
　　1.1.1 試験計画書との関連
　　1.1.2 データ発生に関して
　　　1.1.2.1 データ発生の背景とタイミング
　　　1.1.2.2 データ発生時の手順と問題点
　　　1.1.2.3 データの記録・修正・収集
　　　1.1.2.4 実施試験のモニターおよび収集データの処理
　1.2 試験のモニターおよび実験データの監査の実施
2. 医薬品研究開発における非臨床安全性試験の信頼性基準
　2.1 安全性試験（創薬・開発研究の各開発段階）における非GLP 適用試験の位置づけとその意義
　2.2 医薬品の早期開発研究・探索研究（対象となるin silico ，in vitro ，in vivo 試験）での信頼性保証について
　　2.2.1 Idea/Seed からリード設定まで
　　2.2.2 Candidate selection（臨床開発候補化合物の選択）
　2.3 毒作発現機序解明のための試験での信頼性保証について
2.4 IND・NDA 承認申請，市販後の安全性評価（リスク評価・管理）における非GLP 試験の意義とその信頼性保証
おわりに

第2章
『非GLP 安全性試験の計画書・試験記録・報告書作成と点検方法』

はじめに
1. 試験計画
　1.1 試験計画書の作成
　　1.1.1 記載項目
　　1.1.2 作成方法
　　1.1.3 留意点
　1.2 計画の変更
2. 試験記録
　2.1 データの定義
　2.2 記録媒体
　2.3 記録項目
　2.4 記録方法
　2.5 記録の訂正
　2.6 異常時の対応
　2.7 試験計画書（又はSOP）からの逸脱
3. 報告書
　3.1 報告書の作成
　　3.1.1 記載項目
　　3.1.2 作成方法
　　3.1.3 留意点
　3.2 報告書の訂正
4. 点検方法
　4.1 時期
　4.2 対象
　4.3 方法
　4.4 誤りが判明した場合の対応
おわりに

第3章
『非GLP 試験におけるリスクベースドアプローチを用いた信頼性保証の取り入れ方』

はじめに
1. リスクベースドアプローチとは
　1.1 従来の監査手法
　1.2 リスクベースドアプローチを用いた監査と組織マネジメント
2. 品質リスクマネジメントの概要
　2.1 品質リスクマネジメントとは
　2.2 信頼性基準試験におけるリスクとは
　2.3 品質リスクマネジメントプロセス
　2.4 リスクアセスメント
　2.5 リスクコントロール
　2.6 リスクコミュニケーション
　2.7 リスクレビュー
3. 信頼性基準試験の信頼性保証に対する品質リスクマネジメントプロセスの取り入れ方
　3.1 信頼性基準試験の監査における品質リスクマネジメントプロセスの適用
　3.2 リスクベースドアプローチを活用したソリューションを提供する組織文化の醸成
　3.3 改善促進型の信頼性保証担当者の育成への活用
　3.4 改善促進型の信頼性保証担当者の力量
おわりに

第4章
『非GLP試験(主としてCMCの信頼性の基準試験)における
生データ・記録書の取扱いと逸脱事例及び防止対策』

はじめに
1. 申請資料の信頼性の基準
2. 生データ、二次データ他
3. データ記録に関する留意事項
　3.1 生データにはサイン
　3.2 筆記具
　3.3 日付はサインの一部
　3.4 紙片記録の貼付
　3.5 空欄処理
　3.6 感熱紙の扱い
　3.7 電子記憶媒体中のデータ
　3.8 ワークシート作成時の注意点
4. 生データの訂正などの方法
　4.1 生データの訂正、削除、追記
　4.2 再解析データ
5. 生データの確認と承認
　5.1 試験担当者のセルフチェック
　5.2 試験責任者の確認と承認
　5.3 試験責任者署名後の訂正など
6. 生データの保存と管理
7. データの信頼性確保
8. 生データで初心者が犯しやすいミスの事例
　8.1 再測定と不採用データ
　8.2 単純ミス
9. 正確性及び完全性・網羅性に関するミス（根拠資料がない！）
10. その他のミスの事例
おわりに：データチェックのポイント

第5章
『非GLP 試験における信頼性確保/ 効率化を意識した分析法バリデーション実施』

1. 薬物動態分野における分析法バリデーション（Bioanalytical Method Validation,BMV）の概要
　1.1 BMV の背景と変遷
　　1.1.1 BMV の発想の興り
　　1.1.2 BMV に関連する規制の変遷
　1.2 BMV の理念の本質
　1.3 CC-3 以降のBMV 体系についての批判的意見と運用改善の試み
2. 非GLP 試験で分析法バリデーションを実施するにあたり考慮すべき事項
　　　　　　　　　　　　　　：BMVGLとScientific Validation の対比，並びにin vitro 試験の位置づけ
　2.1 BMV-GL に準拠する場合に検討すべき項目
　2.2 in vitro 試験についての動向
　　2.3 Scientific Validation の提案
3. 非GLP 試験を含めた分析法の適正配置
　3.1 GLP 試験と非GLP 試験の差異についての考察
　3.2 申請に用いないTK 試験の取り扱い
　3.3 分析法検証レベルの妥当性について：試験データの使われ方からみた分類
　3.4 申請に用いる非GLP 試験に用いる分析法の検証
4. 生体試料中薬物濃度測定に関連する課題
　4.1 生物学的同等性試験との関係
　4.2 臨床薬物動態試験との関係
　4.3 US-FDA MIST Guidance 及びICH-M3（R2）における代謝物の評価と課題

第6章
『非GLP 試験に用いる分析機器のバリデーション』

はじめに
1. 分析機器の適格性評価（AIQ）
　1.1 設計時適格性評価（DQ）
　1.2 据付時適格性評価（IQ）
　1.3 運転時適格性評価（OQ）
　1.4 性能適格性評価（PQ）
2. 分析機器のカテゴリ
　2.1 グループA
　2.2 グループB
　2.3 グループC
3. 分析機器のバリデーションの実例
　3.1 DQ の実例
　3.2 IQ の実例
　3.3 OQ の実例
　3.4 PQ の実例
　　3.4.1 使用時点検の実例
　　3.4.2 定期点検とメンテナンス
4. GLP 試験に用いる分析機器（GLP 試験対応機器）の管理
5. 非GLP 試験に用いる分析機器バリデーションの効率化
おわりに

第7章
『探索段階を含む非臨床と臨床段階での非GLP 試験の効率的実施事例』

はじめに
1. 非GLP 試験に求められる試験の質の考え方
　1.1 非GLP 試験における基本的な試験の質
　1.2 企業の研究体制と試験の質の保証
　1.3 研究現場での試験の効率的な質の保証
2. 探索試験と信頼性基準試験の分類と実施
　2.1 探索段階の試験の課題
　2.2 信頼性基準試験と実施のタイミング
　2.3 治験薬概要書と新薬申請資料の理解と対応
3. 非GLP 試験の効率的実施
　3.1 臨床移行に向けて探索試験の効率的実施
　3.2 探索試験から信頼性基準試験への効率的な置き換え
　3.3 信頼性基準の国内試験と，海外試験の混在
4. 新薬の価値形成における信頼性基準の課題
　4.1 国内規制的な観点からみた信頼性基準の理解と書面調査対応
　4.2 新薬の価値を形成する信頼性基準の理解
　4.3 国内規制の信頼性基準と海外データの効率的な利用
おわりに

第8章
『医薬品の安全性評価における
in vitro 試験の信頼性確保と発生毒性試験代替法の信頼性確保と課題』

はじめに
1. 非GLP 試験の信頼性の観点からの位置付け
2. 高い信頼性を確保すべき非GLP 試験
3. in vitro 試験における非GLP 試験
4. in vitro 試験における非GLP 試験の高い信頼性確保
　4.1 サイエンス，信頼性，効率性を突き詰めて議論する
　4.2 規則と運用
　　4.2.1 正確性
　　4.2.2 網羅性
　　4.2.3 保存性
5. 医薬品の安全性試験における試験期間の短縮と動物実験の削減に向けての努力
　5.1 化学物質の安全性評価における動物実験代替法推進の潮流
　5.2 生殖発生毒性試験の代替法
　　5.2.1 代替法のターゲットとしての胚・胎児発生毒性試験
　　5.2.2 胚・胎児発生試験代替法の背景
　　5.2.3 医薬品の胚・胎児発生試験の代替法
　5.3 発生毒性試験代替法における信頼性確保と課題
　　5.3.1 正確性
　　5.3.2 網羅性
　　5.3.3 保存性
おわりに

第9章
『ラボにおける生データの電子化の留意点とデータインテグリティ対応』

はじめに
1. コンピュータ化システムの信頼性確保
2. ERES 対応
　2.1 厚労省ERES 指針
　2.2 電子記録の要件
　2.3 電子署名の要件
3. CSV 対応
　3.1 CSV とは
　3.2 CSV の基本形
　3.3 DQ とトレーサビリティマトリクス
4. データインテグリティ対応
　4.1 データインテグリティとは
　4.2 FDA 査察におけるデータインテグリティ指摘
　4.3 FDA のデータインテグリティ指摘から読み取れること
　4.4 データインテグリティガイダンス
　4.5 データインテグリティ用語
　4.6 ALCOA 原則
　4.7 データインテグリティの実務対応
　　4.7.1 記録の特定の手順
　　4.7.2 インテグリティの確保方法
　　4.7.3 記録の維持方法
　　4.7.4 バックアップとアーカイブの要件
おわりに