臨床試験版QMSにおけるリスクベースドアプローチ組み入れ・運用事例(RBM等)

グローバル治験特有の要求/留意事項と課題対応

著者

趣旨

◆本書より抜粋◆

＜第2章「まとめ」より＞
......一方，治験を含む臨床試験を取り巻く環境は新たな変革を迎えようとしており，これから品質管理に関するQMSの概念を臨床試験に導入するために，新しいプロセスを構築しようとしている。そのため，臨床試験の関係者は，個々の考え方を従来の治験の概念から新しい臨床試験の概念に切り替える必要がある。
特に，国際共同試験に多く参画することや，新しい臨床試験の活用，国際的な適切なデータを活用したエビデンスの創生とそのエビデンスを活用した審査プロセス等，新たなマインドで，臨床試験における各種のアプローチに向きあう必要がある。......(略）

＜第2章「臨床試験におけるQuality Manegement System」より＞
......Riskに基づくアプローチ手法を用いて，臨床試験においてQualityをManagementする，臨床試験版のQuality Management System（QMS）において留意しなければならないことは，先行して構築されているISOやICH-Qとの対比と相違であろう。ICH-Qとほぼ同じアプローチプロセスを構築して運用するのであるが，この場合に陥りやすいことが“相違”に着目し過ぎる行為である。管理対象となるプロセス，品質の指標，得られる製品や顧客のニーズといったゴール等を含め，基本的なプロセスやコンセプトは同じであるが，管理するべきものが異なるのである。

臨床試験において最大の留意点が試験に参加された被験者の安全や倫理，得られる試験データ等の様に“無形の成果（物）”である。そのため，過去の事例と対比して理解を深めることは重要であるが，臨床試験に特化したManagement Systemを意識し，他のQMSに関する概念や運用をモディファイして最適化することこそが，臨床試験にQMSを円滑に導入するポイントになると考える。

併せて，言葉の整理も必要であろう。例えば，臨床試験のQMSで用いられる“Risk”という用語が既に臨床試験の世界では使用されており，主に被験者もしくは患者に対する安全性に対する留意するべき事項の意味で使われていた。ところが，QMSにおけるRiskは安全性に関する“危険性”のみを意図するものではない。同じ用語でも違う意味や異なる範囲で使用されていることにも留意しなければならず，誤解や誤認が関係者の適切な理解の妨げとなる。そのため，用語自体も整理して定義し直すべきである。

以上を踏まえ，ここからはR2に記載された，QMSについて掘り下げてみたい。......(略）

目次

第1章 国際共同試験の現状と課題 ～ICH E6改訂の背景を踏まえ～
はじめに
1. 国際的な臨床試験の背景
2. ICHの課題とGCPリノベーション
3. 日本における国際共同試験の課題
4. 日本の臨床試験の課題の背景
5. これからの臨床試験の実施に際して求められること
まとめ

第2章 ICH-E6(R2)における改正点と留意事項
はじめに
1．ICH-E6改訂の背景情報
2．ICH-E6(R2)の概要
3. IntroductionとGlossary に追記された内容
4. Sponsorに関する内容
　4.1　臨床試験におけるQuality Management System
　　4.1.1 QMS 準備期間に実施すること
　　　4.1.1.1　Critical Pointの抽出
　　　4.1.1.2　Critical Pointの整理・検証
　　　4.1.1.3　Riskの重要性の初期判断
　　　4.1.1.4　Riskの評価
　　　4.1.1.5 Risk低減に向けて
　　4.1.2 QMS 実行期間に実施すること
　　4.1.3 QMS 終了期間に実施すること
　4.2 Monitoring
　 4.2.1 Monitoringの範囲と方法について
　　4.2.2 Monitoring Planについて
　　4.2.3 Monitoring Reportについて
　4.3 Noncomplianceについて
4.4 Contract Research Organization について
5. Investigatorに関する追記された内容
　5.1 Contract Research Organization について?
　5.2 Contract Research Organization について?
　5.3 Records and Reports について
6. SponsorとInvestigator 両者に関係する内容について
　6.1 原則の適用について
　6.2 体制構築の目的について
　6.3 Essential Documents: Introductionについて
　 6.3.1 記録の管理
　6.3.2 記録の一覧
　6.3.3 データの独占禁止
6.3.4 Certified Copy
6.3.5 Control of the Documents and Records
7. 今後の課題
おわりに

第３章　品質マネジメントにおける要求/留意事項とCAPAマネジメント実践的運用事例
はじめに
第1節　治験におけるクオリティマネジメント
1. 治験における品質
　1.1 規制要件と品質基準
　1.2 計画の検証
　1.3 実施体制の確立
　　1.3.1 要件との比較、リスクの予測と対応
　　1.3.2 教育訓練と割り当て, 力量管理
　　1.3.3 規定された手順の運用
　　1.3.4 サポートシステム（ツール）の構築
　　1.3.5 環境整備：時間、人員、職場環境
　1.4 クオリティマネジメントのポイント
　　1.4.1 実施体制
　　1.4.2 文書作成と管理
　　1.4.3 実施部門
　　1.4.4 業務委託の管理体制
2. CAPAの運用
　2.1 定義
　2.2 運用
　2.3 治験で発生する問題のリスクとインパクトの評価
　　2.3.1 被験者の倫理性と福祉
　　2.3.2 データへの影響
　2.4 原因の究明
　　2.4.1 直接的な原因と間接的な原因
　　2.4.2 原因の分類
　　　2.4.2.1 規定要件の不備
　　　2.4.2.2 実施体制の不備
　2.5 原因に基づいたCAPA対応
　　2.5.1 要件の再設定
　　2.5.2 共通したPA：実施体制の確立
　　　2.5.2.1 Qualification、指名方法の改善
　　　2.5.2.2 実施担当者の力量管理の改善
　　　2.5.2.3 サポートシステム（ツール）の活用
　2.6 時間的な考察
　　2.6.1 緊急対応
　　2.6.2 順次対応

第2節　想定される問題とCAPA ～問題の影響、原因究明、リスクの予測～
1. 手順（書）からの逸脱：治験実施計画書、SOP、契約書
　1.1問題事例
　1.2 実施計画書からの逸脱に対する依頼者による是正処置CA
　　1.2.1 依頼者におけるデータの取扱いと記録の作成
　　1.2.2 原因に基づいた他施設の状況確認と対応　
　1.3 実施計画書からの逸脱に対する医療機関による是正処置CA
　　1.3.1 被験者対応
　　1.3.2 GCP、院内SOP、治験依頼者への対応
　1.4 治験実施計画書、SOP、契約書からの逸脱に対する予防措置PA
　　1.4.1 原因の特定
　　1.4.2 要件の再設定
　　1.4.3 実施体制の確立
　　　1.4.3.1 Qualification、指名方法の改善
　　　1.4.3.2 実施担当者の力量管理
　　　1.4.3.3 サポートシステム（ツール）の活用
　　1.4.4 リスクの予測
2. 記録（原資料、その他のデータ情報）の作成と保存　
　2.1 問題事例
　2.2 記録の不備に対する是正処置CA
　2.3 予防措置PA
　　2.3.1 原因の特定
　　　2.3.1.1 力量不足（実施体制の不備）
　　　2.3.1.2 サポート体制の不備
　　2.3.2 PAとしての実施体制の確立
　　　2.3.2.1 Qualification、指名方法の改善
　　　2.3.2.2 実施担当者の力量管理
　　　2.3.2.3 サポートシステム（ツール）の活用
　　2.3.3 リスクの予測と対応
3. 治験関係者の責務：Qualification、CRO管理
　3.1 問題事例
　3.2 治験関係者の責務の不備に対する是正処置CA
　3.3 予防措置PA
　　3.3.1 原因の特定
　　　3.3.1.1 力量不足
　　　3.3.1.2 力量管理、指名・Qualificationの不備
　　　3.3.1.3 教育システムの不備
　3.4 リスクの予測と対応
4. 同意取得の手順
　4.1 問題事例
　4.2 同意手順の不備に対する是正処置CA
　　4.2.1 被験者への対応
　　　4.2.1.1 状況確認
　　　4.2.1.2 追加情報の提供と治験の継続確認
　　4.2.2 医療機関内の対応（被験者対応を除く）
　　4.2.3 治験依頼者への対応
　4.3 リスクの予測と対応
　　4.3.1 スタッフの役割と運用、文書管理
　　4.3.2 実施要件と実施体制の比較
おわりに

第4章　モニタリングの現状とリスクに基づくモニタリング（RBM）の構築
はじめに
1. RBMの概要
1.1 RBMと規制当局
　1.2 RBMの導入背景 ～なぜ今RBMが必要なのか～
　　1.2.1 リスクマネジメントのプロセス管理を導入
　　1.2.2 臨床試験環境の多様化～IT技術の活用～
　　1.2.3 コストの削減
2. RBMの計画・準備　～臨床試験開始前～
　2.1 リスクの特定・評価
　2.2 クリティカルデータ／プロセスの特定
　2.3 リスクの管理
　2.4 モニタリング計画の方針策定
　　2.4.1 中央モニタリング(Centralized Monitoring)
　　2.4.2 オフサイトモニタリング(Off-site monitoring)
　　2.4.3 オンサイトモニタリング(On-site monitoring)
3. RBMの実施
　3.1 プロセスのモニタリング
　3.2 臨床試験開始時のRBM
　3.3 臨床試験開始後のRBM
　　3.3.1 中央モニタリングのRIによるモニタリング
4. モニタリングの現状とRBMの構築
　4.1 スポンサー（治験依頼者）における現状とRBMの構築
　4.2 実施医療機関における現状とRBMの構築
5. 今後の課題
まとめ

第5章　国際共同試験特有の手順・必須文書・原資料マネジメント
はじめに
1. 国際共同試験特有の手順
　1.1 治験の組織
　　1.1.1 CROの活用とその実施体制
　　1.1.2 AROとその活用
　1.2 治験の実施
　　1.2.1 プロトコルの作成および変更
　　1.2.2 同意説明文書の作成
　　1.2.3 契約形態
　　1.2.4 治験費用の算定方法
　　1.2.5 治験薬の管理
　　1.2.6 Investigators Meeting
2. 国際共同試験特有の必須文書
　2.1 秘密保持契約書（Confidentially Agreement）
　2.2 履歴書(Curriculum Vitae)
　2.3 業務分担リスト（Delegation Log／Delegation List）
　2.4 Form FDA 1572
　2.5 財務状況開示陳述書（​Financial Disclosure Statement）
　2.6 治験開始時のモニタリング報告書（Trial Initiation Visit Report）
　2.7 Investigatorとのコミュニケーションの記録/Follow up letter
3. 実施医療機関における原資料マネジメント
　3.1 原資料・原データの特定
　3.2 原資料の保存と記録の残し方
　3.3 Note to File
　3.4 必須文書（Essential Documents）の保存
おわりに

第6章　電磁的記録利用時における関連規制要件と留意事項
はじめに
1. 電磁的記録の利用に関する規制要件
　1.1 電子署名法
　1.2 e-文書法
　1.3 厚生労働省令第44号
　1.4 ER/ES通知・指針
2. 電磁的記録を利用する際の留意事項及び具体的な手順
　2.1 一般的な留意事項
　2.2 実施医療機関等の電磁的記録管理体制の確認及び事前承諾
　2.3 電磁的記録の作成
　2.4 電磁的記録の交付
　2.5 電磁的記録の受領
　2.6 電磁的記録の保存
　2.7 電磁的記録の破棄
　2.8 その他
おわりに

第7章　最近の動向に伴う国際共同試験での留意点
はじめに
1. ICH-GCPガイドライン改訂点及び治験への影響
1.1 治験依頼者への影響
　　1.1.1 治験責任医師による治験の監督（治験依頼者のモニターの責任)
　　1.1.2 原資料の保管、報告
　　1.1.3 トレーニング
　　1.1.4 品質管理システム（Quality Management System, QMS）
　　1.1.5 開発業務受託機関 (Contract Research Organization, CRO)
　　1.1.6 治験モニタリング
　　1.1.7 遵守逸脱の把握
　　1.1.8 データ及び文書管理
　　1.1.9 必須文書
　1.2 治験実施施設への影響
　　1.2.1 保証付複写等
　　1.2.2 治験の監督
　　1.2.3 原資料の管理、保管
　　1.2.4 データの信頼性確保
　　1.2.5 原資料の品質管理
2. 国際共同試験に影響を及ぼす最近の動向
　2.1 海外薬事規制当局のGCP査察
　　2.1.1 査察実施の通告時期
　　2.1.2 査察での焦点内容
　　2.1.3 査察のための準備
　　2.1.4 TMF関連
　　2.1.5 委託業務の監督
　　2.1.6 安全性情報
　2.2 TransCelerate BIOPHARMA Inc. (TCBI)活動
　　2.2.1 Common Protocol Template (CPT)
　　2.2.2 eConsent
　　2.2.3 Quality Management System (QMS)
　　2.2.4 Risk-Based Monitoring (RBM)
　　2.2.5 Shared Investigator Platform (SIP)
　　2.2.6 Site Qualification and Training (SQT)
　2.3 品質管理体制の強化
　2.4 治験のアウトソーシング化
　2.5 治験の電子化及びIT化
　2.6 その他国際共同試験での動向
　　2.6.1 安全性情報の取り扱い
　　2.6.2 治験薬の取り扱い
　　2.6.3 その他の留意事項
　　　2.6.3.1 治験実施体制構築、治験立ち上げ
　　　2.6.3.2 プロトコル作成
　　　2.6.3.3 治験実施施設選定
　　　2.6.3.4 治験薬概要書 (Investigator Brochure, IB)
　　　2.6.3.5 治験届
　　　2.6.3.6 治験モニタリング
　　　2.6.3.7 査察準備対応
3. 国際共同試験における問題の解決策
　3.1 基本的考え方、体制及び環境整備
　3.2 全般的問題点の解決策
　　3.2.1 早急な国際共同試験参画の意思決定
　　3.2.2 治験開始チェックリストの活用
　　3.2.3 グローバルチームとの連携構築・強化
　3.3 臨床オペレーションの問題点の解決策
おわりに

第8章　国際共同試験の実施上の課題及びオペレーションの効率化
はじめに
1. 国際共同試験の実施上の課題
　1.1 医薬品研究開発の効率性低下
　1.2 臨床試験の複雑化
　1.3 臨床試験サイクルタイムの増大
　1.4 被験者の組み入れの遅れ
　1.5 プロトコル改訂のインパクト
　1.6 アウトソーシング
　1.7 モニタリング
2. 国際共同試験のオペレーションの効率化に向けて
　2.1 Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI)
　2.2 TransCelete
　2.3 Patient-Centric Trials
　2.4 Single IRB review
3. 今後に向けて

第9章　治験実施医療機関からみた国際共同試験の留意点
第1節　医療機関の立場から見た国際共同試験における課題・取り組み事例
はじめに
1. 東病院におけるGCPトレーニングの提供
　1.1 GCPトレーニングの現状
　1.2 東病院にGCPトレーニング
　　1.2.1 提供するトレーニングの種類
　　1.2.2 トレーニング内容について
　1.3 病院独自にGCP研修を実施することの有益な点
2. 東病院における治験責任医師等の要件
　2.1 治験責任医師の要件
　2.2 その他治験スタッフの要件
　2.3 継続要件
3. 臨床検査室のISO15189の取得
4. リモートSDVシステムの導入
5. 医療機関へのICH-E6 （R2）のインパクト
　5.1 プロセスの明確化
　5.2 発生した問題のマネジメント
　5.3 リスクに基づくアプローチ
　5.4 記録の保存
おわりに

第2節　CRCの立場から見た治験実施の現状・課題～EMA査察の経験をふまえ～
はじめに
1. EMA査察の指摘事項から見えてきたもの
1.1 治験責任医師へのインタビューから
1.1.1 インタビュー内容
　 1.1.2 考察
1.2 各種保管必須文書への対応について
　 1.2.1 Delegation List
　 1.2.2 CVの保管
　　　1.2.2.1 治験分担医師のCVについて
　　　1.2.2.2 CRCのCVについて
　　　1.2.2.3 コメディカルのCVについて
　　1.2.3 測定機器の精度管理記録
　1.3 治験手順や症例データについて
　　1.3.1 同意のプロセス
　　1.3.2 原資料について
２. まとめ
３. 今後の課題
おわりに

第10章 治験依頼者・治験責任医師それぞれにおけるオーバーサイト
はじめに
第1節　スポンサー・オーバーサイト
1. 依頼者とCROの関係性
2. スポンサー・オーバーサイト・プランの作成
　2.1 スポンサー・オーバーサイト・プランのタイプ
　2.2 何を見るべきか、どの部分を見るべきか
　2.3 どのように見るべきか：オーバーサイトの方法
　2.4 バランスのよい組み合わせ
3. オンサイト・ビジットの具体的な手法
　3.1 フォーカスするポイント
　3.2 レビュー対象の選択
　3.3 オンサイト・ビジットの実施内容
　3.4 フィードバックと締めの作業
4. モニタリング報告書レビュー
　4.1 レビューの時期と頻度
　4.2 レビュー対象の選択
　4.3 モニタリング報告書レビューの実施内容
　4.4 最終化までのプロセス
5. TMFレビュー
　5.1 フォーカスするポイント
　5.2 レビュー対象の選択
　5.3 実施方法
6. オーバーサイトで発見した問題の対処
　6.1 問題解決の方法と記録の残し方
　6.2 オーバーサイトの効果を高めるために
7. 監査との共存

第2節　PIオーバーサイト
1. 根拠となる規定と背景
2. 適切なスタッフの選択と任命
3. 被験者の安全管理と治験実施中のリスク管理
4. PIオーバーサイト・プランの作成と実行
　4.1 定期的なミーティング
　4.2 オーバーサイト・プランの一例
5. PIオーバーサイトの意義
まとめ

第11章　グローバル治験における安全性情報管理
はじめに
１. グローバル臨床開発・治験における安全性情報の取り扱い
　1.1 臨床試験の安全性情報取り扱いに関する規制
　1.2 治験中のファーマコビジランスの目的と被験者の安全性確保
　1.3 治験中のファーマコビジランス機能に求められる役割
2．グローバル治験の安全性情報の取り扱い
　2.1 ICH E2Aと治験安全性情報取り扱いの標準化
　2.2 治験安全性情報の収集
　　2.2.1 グローバル安全性データベース
　　2.2.2 治験中のファーマコビジランスで収集対象となる安全性情報
　　2.2.3 情報収集の方法
　　2.2.4 SAE情報収集のタイミング
　2.3 治験安全性情報の評価
　　2.3.1 重篤度
　　2.3.2 予測性
　　2.3.3 因果関係
3．安全性情報の規制当局・治験責任医師等への報告・伝達
　3.1 規制当局への報告
　3.2 米国における副作用報告基準
　3.3 治験責任医師、倫理委員会等への報告
4．治験安全性情報の定期報告
　4.1 Development Safety Update Report (DSUR)
　4.2 その他の定期報告
5．その他の安全性情報に関する報告
おわりに