地球上のすべての生命は基本的に同じ生命分子システムを使用している。生命分子の中でもα-アミノ酸がペプチド結合で連なったペプチド、タンパク質は生体中で情報伝達の中心として大きな役割を果たしていることから、これらの化合物は創薬のターゲットとなっている。特に生理活性ペプチドは、化学合成可能な中分子化合物であるということから、早くから医薬品として臨床で使われてきた。
医薬に大きな貢献をしている例として、脳下垂体より分泌される、アミノ酸9個よりなるペプチドホルモン、バソプレシン(オキシトシンのアミノ酸配列の3位と8位がそれぞれPheとArgに置換)誘導体デスモプレシンがある。バソプレシンの1位Cysのアミノ基を欠如して、8位のArgをD-Argに置換して化学合成されたデスモプレシンは、血圧上昇作用を持たずに抗利尿作用を示し、経鼻投与により尿崩症の治療薬として大きな福音となっている。この古典的な構造活性相関研究は現在においても重要な研究となっている。
生体で作用する生理活性ペプチドは本来の作用を示した後に、比較的早くプロテアーゼ等でペプチド結合が加水分解されて失活する。このことは医薬品の観点からは生体内で分解されてしまうということで好ましいものでない。近年のペプチド科学研究は異常アミノ酸で置換することにより、生体内安定性の向上のみならず、ヘリシティーの向上による高活性、膜透過性の向上など、医薬品としてのペプチド有用性の戦略に貢献してきた。また、菌代謝産生物、海洋性天然物等のペプチド誘導体が、生体内で比較的安定で膜透過性に優れていることから医療に貢献しており、これらの天然ペプチドの環状型構造、コンフォメーション研究が、ペプチド創薬研究に大きな影響を与えている。
このように、ペプチド創薬は現在研究が進行中の分野であり、それぞれの分野で活躍中の先生方にご執筆いただいた。本書が、ペプチド創薬研究に貢献することを期待する。
目次
【第1編 総論】
第1章 ペプチド合成の現状と創薬への展望
1 はじめに
2 ペプチド鎖のより精密な構築
3 ジスルフィド結合の生成
4 ジスルフィド結合の変換
5 長鎖ペプチド・蛋白の化学合成:ネイティブケミカルライゲーション法の誕生
6 長鎖ペプチド・蛋白の化学合成:ペプチドチオエステルの合成
7 長鎖ペプチド・蛋白の化学合成:水溶性を向上させる可溶化タグ
8 まとめ
第2章 内因性ペプチドを基盤とした中分子創薬研究
1 はじめに
2 内因性ペプチドとその受容体に関する研究動向
3 内因性ペプチドを基盤とした創薬
4 おわりに
【第2編 ペプチド合成技術】
第3章 低反応性アミノ酸を標的とするタンパク質生体共役反応
1 はじめに
2 チロシン選択的修飾反応
3 トリプトファン選択的修飾反応
4 メチオニン選択的タンパク質修飾反応
5 展望
第4章 ペプチドの環化手法と特殊環状ペプチドライブラリー構築への応用
1 はじめに
2 側鎖を利用した環状ペプチドの合成法
3 翻訳反応を利用したペプチドライブラリーの構築法とスクリーニング方法
4 ペプチド側鎖を利用して環化した環状ペプチドライブラリーの構築とRaPIDディスプレイ法
5 主鎖環状ペプチドの合成法
6 細胞内での主鎖環状ペプチドのライブラリー構築とスクリーニング法
7 非細胞での主鎖環状ペプチドのライブラリー構築とRaPIDディスプレイ法
8 おわりに
第5章 二次構造制御を基軸としたペプチド創薬研究
1 はじめに
2 ヘリカル構造を制御できる非天然型アミノ酸の開発と含有ペプチドの二次構造
2.1 Api誘導体の合成
2.2 Api誘導体含有ペプチドの二次構造
3 核内受容体-コアクチベータ相互作用阻害ペプチド
3.1 VDRを標的とした阻害ペプチドの開発
3.2 ERを標的とした阻害ペプチドの開発
4 標的タンパク質分解を誘導するペプチド
4.1 核内受容体分解誘導ペプチド
4.2 NOTCH分解誘導ペプチド
5 おわりに
第6章 ペプチドミメティックを活用した中分子型創薬リードの創製
1 はじめに―ペプチドミメティック―
2 ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus:HIV)について
3 コンフォメーション固定型ペプチドミメティック
4 二次構造を模倣したペプチドミメティック
4.1 HIV-1遺伝子由来タンパク質からの抗HIV活性物質の創出
4.2 α-ヘリックスミメティック-ステープル型ペプチドの創製
5 高次構造を模倣したペプチドミメティックの創製
6 ペプチドミメティックを活用した2価結合型CXCR4リガンドの創出
7 まとめと展望
第7章 ペプチドの化学合成による最新製造技術
1 はじめに
2 化学合成によるペプチド製造技術
2.1 種類と特徴
2.2 化学合成における長鎖ペプチドの製造
2.3 工程管理方法
3 タグ液相法
3.1 固相法との相違点
3.2 タグ液相法の種類
3.3 疎水性タグの種類と特徴
4 Molecular HivingTM 法
4.1 特徴
4.2 One-pot法
4.3 工程管理と不純物プロファイル
4.4 医薬品原薬製造への適用
第8章 中分子創薬に適した特性を有する環状ペプチドのインシリコ設計
1 ペプチド創薬におけるインシリコ分子設計の役割
2 機械学習技術による血漿タンパク質結合率 (PPB%) 予測
3 機械学習技術による細胞膜透過性予測
4 分子動力学シミュレーションによる細胞膜透過性予測
5 結言
第9章 ペプチド創薬におけるアルケン型ペプチド結合等価体の展望
1 はじめに
2 アルケン型ペプチド結合等価体の分類と特徴
3 フルオロアルケン型ジペプチドイソスター
3.1 フルオロアルケン型ジペプチドイソスターの合成
3.2 フルオロアルケン型ジペプチドイソスターの応用研究
3.3 フルオロアルケン型ジペプチドイソスターの水素結合能
4 おわりに
第10章 RiPP生合成経路の改変による天然物ペプチドの人工誘導体の合成
1 はじめに
2 RiPP生合成経路の概要
3 前駆体遺伝子の改変による人工RiPP誘導体の in vivo 生産
4 RiPP生合成経路の in vitro 改変によるRiPP誘導体の生産
5 in vitro 及び in vivo 改変の組み合わせによる人工RiPPの設計と生産
6 異なる由来の修飾酵素を組み合わせた人工RiPP経路の構築
7 まとめと展望
第11章 ペプチド-低分子ハイブリッド型プロテアソーム阻害剤の開発
1 抗がん剤としてのプロテアソーム阻害剤
2 プロテアソームの機能と構造
3 非ペプチド阻害剤の探索と発見
4 非ペプチド阻害剤の問題点
5 細胞膜透過性ペプチド(CPP)
6 RID-FへのCPP付加による効果
7 なぜペプチド付加により阻害活性が向上するのか
8 まとめ
9 ペプチド付加型薬剤の将来性
第12章 環状ペプチドの三次元構造制御による膜透過性の飛躍的向上
1 はじめに
2 三次元構造制御型環状ペプチドの設計と合成
3 三次元構造制御型環状ペプチドの膜透過性の評価
4 三次元構造制御型環状ペプチドの三次元構造の解析
5 おわりに
【第3編 製剤化・デリバリー技術】
第13章 ペプチドを用いた細胞内デリバリー
1 はじめに
2 細胞内へのペプチド・タンパク質の導入経路
3 細胞膜透過ペプチド(cell-penetrating peptide,CPP)を用いた細胞内送達法
4 エンドソーム不安定化ペプチドを用いた細胞内デリバリー
5 おわりに
第14章 膜脂質を動かすペプチドのデザイン
1 膜脂質のフリップフロップ
2 生体膜におけるフリップフロップの役割
3 フリップフロップを促進するペプチドの開発
3.1 ペプチドの膜貫通評価と近傍の環境変化
3.2 荷電性アミノ酸残基をもつペプチドのスクランブラーゼ活性評価
3.3 親水性アミノ酸残基と膜貫通領域の長さの影響
3.4 ペプチドの膜貫通評価
3.5 親水性アミノ酸残基をもつペプチドのスクランブラーゼ活性評価
3.6 長さの異なるペプチドのスクランブラーゼ活性評価
4 おわりに
第15章 立体構造規制ペプチド「マイクロ抗体」を土台とした中分子創薬
1 はじめに
2 ヘリックス-ループ-ヘリックス構造ペプチドを土台とするマイクロ抗体
3 進化分子工学を用いたマイクロ抗体ライブラリーの作製
4 立体構造情報に基づいたマイクロ抗体の分子設計:エピトープ・グラフティング
5 細胞内PPIを阻害するマイクロ抗体の分子設計:エピトープ・グラフティング×アルギニン・グラフティング
6 マイクロ抗体の効率的合成およびラベル化方法
7 おわりに
第16章 機能性ペプチド修飾型エクソソームを用いた細胞内薬物導入技術
1 緒言
2 エクソソームの基礎
3 薬学観点からのエクソソームの優位点
4 カチオン性脂質を用いたエクソソームの細胞内移行促進と膜融合ペプチドGALA修飾によるサイトゾル放出増強
5 マクロピノサイトーシス誘導ペプチドを用いたエクソソームの細胞内移行効率の上昇
6 人工コイルドコイルペプチドを用いたエクソソームの受容体標的技術
7 おわりに
第17章 認知症を治癒する革新的創薬に向けたペプチド薬物脳内送達法の開発
1 はじめに
2 経鼻投与法を介したペプチド薬物脳送達の可能性
3 細胞膜透過ペプチド併用によるペプチド薬物の鼻腔―脳移行効率の増大
4 経鼻投与を介した効率的なペプチド薬物脳送達による認知症治療効果
5 GLP-1受容体作動薬の脳送達による重度認知機能障害の改善
6 おわりに
第18章 CDRペプチドの構造ゆらぎ制御による抗体代替小型タンパク質デザイン
1 はじめに
2 抗体の抗原結合領域
3 CDRペプチドの構造ゆらぎ
4 CDRペプチドを組み込んだ蛍光タンパク質
5 ペプチドを組み込むのに適した小型足場タンパク質の探索
6 抗原との結合に重要なCDRペプチドの抽出
7 CDRペプチドを組み込んだ小型タンパク質FLAP
8 おわりに
第19章 ペプチドファスナー法による生理活性ペプチドの細胞内デリバリー
第20章 肥満症に対する新規治療システムの開発:鼻腔内投与による中分子ペプチドの脳内送達
1 はじめに
2 脳と脳脊髄液
3 鼻腔内投与後の脳への薬物移行
3.1 薬物の鼻腔から脳への直接移行経路
3.2 脳内での薬物移行経路
4 肥満症
5 ニューロメジンU誘導体CPN-116の脳内送達
5.1 CPN-116の血清中及びCSF中での安定性
5.2 CPN-116鼻腔内投与後の薬物動態
5.3 鼻腔内投与後の脳移行性
5.4 薬理効果による評価
5.5 CPN-116の中枢作用
6 おわりに
【第4編 臨床への応用】
第21章 ラミニンの活性ペプチドを用いた人工基底膜の創製
1 はじめに
2 基底膜とラミニン
3 ラミニンの生物活性配列の探索
4 人工基底膜の創製を目的としたラミニンペプチド-多糖マトリックスの構築
5 おわりに
第22章 特殊環状ペプチドによる人工細胞増殖因子・阻害分子の創成と応用
1 はじめに
2 HGFとMET受容体
3 環状ペプチドによる人工HGFの創成
4 HGF阻害環状ペプチド
5 おわりに
第23章 脳内リラキシン受容体標的型抗肥満薬の開発～インスリン様ペプチド7アナログの設計
1 はじめに
2 リラキシン-3とリラキシンファミリーペプチド受容体3(RXFP3)
3 リラキシン-3B鎖の立体構造と結合親和活性
4 リラキシン-3B鎖ステープルペプチドアナログの設計と合成
5 ステープルペプチドアナログ群のRXFP3に対するアゴニスト活性
6 ステープルペプチドアナログの立体構造
7 おわりに
第24章 性ホルモン依存性疾患治療薬を指向したKISS1R作動薬の合成研究
1 はじめに
2 リード化合物KiSS1-305の創出
3 薬理活性および溶液安定性改善を指向した合成検討
3.1 ラット単回投与試験
4 まとめ
第25章 二環性非天然アミノ酸を含む人工ペプチドの構造特性と創薬への応用可能性
1 はじめに
2 環骨格を持つ非天然アミノ酸
3 二環性骨格を持つβ-アミノ酸
4 近接位に連結したα-アミノ酸に対する構造効果
4.1 ペプチド形成条件の検討
4.2 α-アミノ酸とAbh間アミド結合のシスアミド優先性
4.3 Abhに結合したα-アミノ酸のコンホメーション解析
5 まとめと展望
第26章 アミロイドペプチドを選択的に酸素化する人工触媒の開発
1 はじめに
2 クロスβシート構造を認識して酸素化活性のオン-オフをスイッチ可能な光触媒
3 生体へ適用可能な光触媒
4 おわりに
第27章 創薬を目指した生理活性ペプチド研究の新展開〜クリプタイドを中心として〜
1 はじめに-古典的生理活性ペプチドと非古典的生理活性ペプチド
2 炎症とミトコンドリア由来のDAMPs
3 ミトコンドリアタンパク質に由来する一群の新規好中球活性化ペプチド,マイトクリプタイドの発見
4 MCT-2以外の内因性ホルミルペプチド存在の可能性
5 ホルミルペプチドが惹起する情報伝達機構
6 様々なマイトクリプタイドとミトコンドリア由来のDAMPs
7 今後の展望-ブレイクスルーとなるペプチド創薬を目指して
第28章 化学的糖鎖修飾によるペプチド医薬の創製
1 はじめに
2 糖鎖の特性
3 糖鎖修飾技術
4 糖鎖ソマトスタチンの開発
5 自己切断型糖鎖修飾リンカー
5.1 エステルリンカー
5.2 チオエステルリンカー
5.3 アセンディス型リンカー
6 おわりに
