著者

　　　　　　　若山義兼　　　[元 塩野義製薬(株)]
　　　　　　　中川原愼也　　[元 神奈川県庁薬務課GMP・QMSリーダー査察官]
サノフィ(株)　森一史
　　　　　　　脇坂盛雄　　　[元 エーザイ(株)]

目次

第1章　GMP監査の基本事項及びGMP監査技法・手法の習得

　1.　ISOの品質の概念に基づいた品質経営（品質管理（広義））の概念
　2.　信頼性保証
　3.　査察と監査の違い
　4.　効果的な監査のための三つのキーワード（“適切性”“妥当性”“有効性”）
　　4.1　適切性の評価
　　4.2　妥当性の評価
　　4.3　有効性の評価
　5.　監査で知っておくべき「検証・妥当性評価・適格性評価の相違点」
　6.　監査方式（第一者監査，第二者監査，第三者監査）
　　6.1　第一者監査（内部監査又は自己点検）
　　6.2　第二者監査-1（委託先監査）
　　6.3　第二者監査-2（ベンダーオーディット）
　　6.4　第三者監査（適合性調査）
　7.　監査で使用される用語（定義）
　8.　監査の7原則
　9.　監査プログラム（監査のマスタープラン）
　10.　監査の実施
　　10.1　監査実務（個別の監査案件）のフロー
　　10.2　第一ステップ：監査開始
　　10.3　第二ステップ：文書レビュー
　　10.4　第三ステップ：現地監査活動の準備
　　10.5　第四ステップ：現地監査活動の実施
　　10.6　第五ステップ：報告書作成，承認及び配付及び監査終了
　　10.7　監査員の力量及び評価
　　10.8　GMP監査員の育成及び教育

第2章　効果的な内部監査の進め方と自己点検の形骸化防止

　1.　内部監査（自己点検）の現状と今後の課題
　2.　GMPのグローバル化に伴う医薬品品質システムの捉え方
　3.　改正GMP省令に沿った内部監査（自己点検）
　4.　演繹型監査と帰納型監査
　5.　効果的な内部監査（自己点検）の進め方
　　5.1　製品品質へのパーフォーマンスを含めたシステム適合性
　　5.2　効果的に実施されといるかということに対する適合性

第3章　製造委託先のGMP監査の留意点と監査計画の立て方及び監査時チェックリスト作成

　1.　委託先監査
　　1.1　委託先監査
　　1.2　GQPに基づいた製造所の製造管理及び品質管理の確保
　　1.3　委託先選定から，技術移転完了までのステップ
　　1.4　品質契約書（Quality Agreement）
　　1.5　医薬品受託先へのGMP監査の形態
　　　1.5.1　医薬品受託先へのGMP監査（調査）が必要なケース
　　　1.5.2　受託先へのGMP監査の内容及び監査区分
　　　1.5.3　定期的GMP監査
　　　1.5.4　随時GMP適合性監査
　2.　文書レビュー（Document Review）の“こつ”（事前調査）
　　2.1　文書レビューの目的
　　2.2　当局査察に学ぶ“サイトマスターファイル（概要）”
　3.　GMPシステム監査
　　3.1　GMPシステム査察（監査）の背景
　　3.2　システム監査（帰納型監査）
　　3.3　表示・包装サブプロセスへの適用
　4.　6サブシステム監査
　　4.1　管理監督（品質）サブシステムに対する監査
　　4.2　構造設備サブシステムに係る監査
　　4.3　原材料・中間製品・製品管理と保管サブシステムに係る監査
　　4.4　包装・表示サブシステム
　　4.5　試験検査サブシステム
　　4.6　製造サブシステム
　5.　6サブシステム対応したGMP監査計画
　　5.1　改正GMP省令に対応したサブシステム監査計画
　　5.2　原薬GMPガイドラインに対応したサブシステム監査計画
　　5.3　サブシステム別に主要な監査項目の整理（一覧表）
　　5.4　長中期監査プログラム（監査マスタープラン）とその事例
　6.　監査計画書作成とその事例
　　6.1　監査計画書で明確にすべき事項
　　6.2　監査重点項目を決める上で最低限考慮すべき事項
　　6.3　監査計画立案時にリスクを考慮
　　6.4　監査計画書の事例
　7.　チェックリスト
　　7.1　GMP基準/条項別チェックリスト（適合性調査の基本型）
　　7.2　製造サブシステムに対する簡易監査チェックリスト（事例）
　　7.3　医薬品品質システムの効果を評価（継続的改善）するためのチェックリスト（事例）
　　7.4　包装・表示サブシステムのマスターチェックリスト
　8.　効果的な現地監査（On Site Audit）の“こつ”
　　8.1　監査における面談技法（ヒアリングの“こつ”）
　　8.2　不適合抽出の仕方のポイント
　　8.3　盲点を少なくするための現地監査における着眼点（事例）
　　8.4　監査所見
　　8.5　是正措置に対する監査側と被監査側の対応（フォローアップ活動）
　　8.6　監査報告書の書き方のポイント
　　8.7　GMP監査（調査）結果に基づく評価（格付け）

第4章　改正GMP 省令をふまえたサプライヤー管理/ 監査の留意点

　1.　GMP省令
　　1.1　改正GMP省令
　　1.2　GMPにおける供給者管理
　　　1.2.1　改正GMP省令における供給者管理
　　　1.2.2　平成25年施行通知での供給者管理
　2.　GQPにおける製造所管理
　　2.1　取決め
　　2.2　定期的確認（監査）
　3.　監査における留意点
　　3.1　監査における品質リスクマネジメント
　　　3.1.1　リスク分析
　　　3.1.2　要因解析
　　　3.1.3　低減策
　　　3.1.4　レビュー
　　3.2　原薬の監査における留意点
　　　3.2.1　リスク分析
　　　3.2.2　要因解析
　　　3.2.3　低減策
　　　3.2.4　レビュー
　　3.3　原料の監査における留意点
　　　3.3.1　リスク分析
　　　3.3.2　要因解析
　　　3.3.3　低減策
　　　3.3.4　レビュー
　　3.4　資材（直接の容器）の監査における留意点
　　　3.4.1　リスク分析
　　　3.4.2　要因解析
　　　3.4.3　低減策
　　　3.4.4　レビュー
　　3.5　資材（表示材料）の監査における留意点
　　　3.5.1　リスク分析
　　　3.5.2　要因解析
　　　3.5.3　低減策
　　　3.5.4　レビュー

第5章　海外ベンダーやサプライヤのGMP 監査および GDP 監査手法 ～日本と海外の製造所を監査して感じた配慮すべき点の違い

　1.　GMP監査
　　1.1　監査の要件
　　1.2　監査頻度
　　1.3　監査計画
　　1.4　監査日程
　　1.5　監査チーム
　　1.6　監査の準備
　　1.7　監査の実施
　　　1.7.1　オープニングミーティング
　　　1.7.2　現場ツアー
　　　1.7.3　書類確認
　　　1.7.4　日々のまとめ
　　　1.7.5　監査員のまとめ
　　　1.7.6　最終講評
　　1.8　監査レポート
　　　1.8.1　監査レポートの構成
　　1.9　CAPA（是正予防措置）
　　1.10　監査の評価
　　1.11　監査のフォローアップ
　2.　GDP監査
　　2.1　監査の要件
　　2.3　監査頻度
　　2.4　監査計画および監査日程
　　2.5　監査チーム
　　2.6　監査の準備
　　2.7　監査の実施
　　2.8　監査後の対応
　3.　海外における監査が国内の監査と異なる点
　　3.1　渡航ビザ
　　3.2　予防接種
　　3.3　食事と衛生状態
　　3.4　言語の壁
　　3.5　慣習・風習・宗教
　　3.6　ボディランゲージ
　　3.7　品質文化

第6章　事例考察：現場における聞き取り及び観察の仕方

第1節　これまで経験した聞き取り及び観察の仕方の“監査場面描写”
　1.　監査と査察，視察，見学の違い
　2.　監査/査察の二つの目的
　　2.1　GMP省令・GQP省令/通知適合
　　2.2　本来の意味での品質保証
　3.　事例から学ぶ指摘事項
　　3.1　事例1：医薬品製造販売承認書の未記載による製品回収
　　3.2　事例2：原薬製造所のGMP不適合による水虫薬の製品回収（4社）
　4.　監査のロールプレイ
　　4.1　例1：逸脱
　　4.2　例2：OOS/OOT
　　4.3　例3：日付の追いかけ
　　4.4　例4：承認書との齟齬
　　4.5　例5　偽造/偽証の確認
　5.　プラントツアー時の観察＆査察ポイント（リスク観点からのチェック項目）
　　5.1　現場の確認
　　5.2　SOP/記録の確認
　　5.3　人の確認
　　5.4　理解度の確認
　6.　査察ポイント
　　6.1　倉庫
　　6.2　QC
　　6.3　計量
　　6.4　製造（原薬，製剤）
　　　6.4.1　共通（原薬＆製剤）
　　　6.4.2　原薬
　　　6.4.3　製剤
　　6.5　製造（包装）
　　6.6　環境モニタリング
　　6.7　ドキュメント
　　6.8　その他
　7.　リスクの観点の監査/査察ポイント
　　7.1　表示ミス
　　7.2　溶出試験　経年品で規格外
　　7.3　毛髪
　　7.4　虫
　　7.5　製造販売承認書との齟齬
　　7.6　異種品混入
　　7.7　注射剤の不溶性異物
　　7.8　ピンホール
　　7.9　欠錠
　　7.10　金属
　8.　PMDAの無通告査察で指摘される前にQCの試験法等について確認したいこと
　　8.1　承認書/日局と違う代替試験法の使用
　　8.2　MFと承認書に記載されている原薬試験の齟齬
　　8.3　海外製造所の出荷試験と承認書の相違
　　8.4　承認書の出典通りに試験していない海外製剤製造所の製剤の添加剤
　　8.5　原料メーカーが承認書/日局と異なる試験を実施している場合の受入試験の省略
　　8.6　原料メーカーで全ロット試験していない場合の受入試験の省略
　　8.7　原薬メーカーの原料試験の不実施
　　8.8　日局で試験法がある資材の受入試験
　　8.9　MRAを活用したCOAでの試験省略時の不備
　　8.10　GMP監査での最近指摘されている項目
　9.　偽造を見つけるための査察（PMDAが行うと想像される項目）
　　9.1　逸脱/OOS等の事例を深堀する
　　9.2　日付に注目する
　　9.3　サイン日の出社を確認する
　　9.4　紙の白さに注目する
　　9.5　収率に注目する
　　9.6　受入試験から出荷までの製造工程を一貫して記録を見る
　　9.7　作業者に個別ヒアリングを行う
　　9.8　プラントツアー時に現場の記録等を確認する
　　9.9　倉庫の原料を確認する
　　9.10　倉庫の入荷ログ（リスト）を確認する
　　9.11　生データを確認する
　　9.12　サンプリングではなく全てのロットを確認する
　　9.13　資格者を確認する
　　9.14　指図記録書を確認する
　　9.15　試験のサンプリング量を確認する
　　9.16　サンプリング者を確認する
　　9.17　標準品管理を確認する
　　9.18　逸脱/OOSの発生頻度を確認する
　　9.19　ゴミを確認する
　　9.20　承認書とSOPの齟齬を確認する
　　9.21　その他（筆者が行っている確認項目）
　10.　自己点検項目は監査/査察のポイントでもある
　　10.1　自己点検の目的
　　10.2　自己点検の実施方法について
　　　10.2.1　自己点検目的?の実施
　　　10.2.2　自己点検目的?の実施
　　　10.2.3　PMDAのGMP指摘事項の確認
　　　10.2.4　GMPのグローバル化対応/製品回収リスクを避ける
　　　10.2.5　欧州医薬品庁のGMP査察の影響/製品回収事例
　　　10.2.6　リスクに絞ったチェックリスト項目（短時間の査察時に著者が確認する項目）
　　　10.2.7　関係する法令等
　　　10.2.8　GMP/GMP自己点検チェックリストの参考例
　11.　参考
　　11.1　GMP不適合事例にみる確認事項
　　11.2　査察対応マニュアル
　　　11.2.1　目的
　　　11.2.2　適用範囲
　　　11.2.3　責任
　　　11.2.4　事前準備
　　　11.2.5　前日対応すること
　　　11.2.6　当日の対応
　　　11.2.7　ツアーや書類確認で疑問に思ったことや指摘事項になるリスクのあることへの対応
　　　11.2.8　最後のラップアップ
　　　11.2.9　査察後の対応
　　　11.2.10　査察の記録作成
　　　　11.2.10.1　参考資料?
　　　　11.2.10.2　参考資料?
　　　　11.2.10.3　無通告査察に備えて
　　11.3　2017年度指摘事例研究＜2017年度GXP研究会事業＞

第2節　海外製造委託先，ベンダー・サプライヤ監査の事例考察と現場での着眼点/ 具体的な質問項目
　1.　監査中の現場における聞き取り
　2.　現場における聞き取り及び観察の事例
　　2.1　一般的な着眼点
　　　2.1.1　データインテグリティ
　　　2.1.2　コンピュータ化システム
　　　2.1.3　警報システム
　　　2.1.4　防虫・防鼠管理
　　2.2　倉庫
　　　2.2.1　共通
　　　2.2.2　原料倉庫
　　　　2.2.2.1　原料受入
　　　　2.2.2.2　特殊な管理が必要な原料
　　　2.2.3　タンクヤード
　　　　2.2.3.1　受入
　　　　2.2.3.2　ロット管理
　　　2.2.4　表示材料
　　　2.2.5　中間体保管
　　　2.2.6　製品倉庫
　　2.3　サンプリング
　　2.4　製造
　　　2.4.1　共通
　　　　2.4.1.1　プロセス
　　　　2.4.1.2　再加工・再処理・再添加
　　　2.4.2　設備機器
　　　　2.4.2.1　洗浄
　　　　2.4.2.2　作業環境
　　　　2.4.2.3　環境モニタリング
　　　　2.4.2.4　状態表示
　　　2.4.3　秤量
　　　　2.4.3.1　秤量エリア
　　　　2.4.3.2　秤量容器や治具
　　　　2.4.3.3　秤量器
　　　　2.4.3.4　秤量作業
　　　2.4.4　工程内管理（インプロセスコントロール，以下IPC）
　　　2.4.5　化学合成の原料や原薬
　　　　2.4.5.1　反応
　　　　2.4.5.2　脱色・ろ過
　　　　2.4.5.3　抽出・分液
　　　　2.4.5.4　濃縮・ろ過
　　　　2.4.5.5　結晶化
　　　　2.4.5.6　遠心分離
　　　　2.4.5.7　乾燥
　　　2.4.6　バイオ原薬・バイオ医薬品
　　　　2.4.6.1　調製・仕込み
　　　　2.4.6.2　培養
　　　　2.4.6.3　菌体や細胞の分離
　　　　2.4.6.4　破砕・抽出
　　　　2.4.6.5　沈殿分画
　　　　2.4.6.6　クロマト分画
　　　　2.4.6.7　濃縮・バッファー置換
　　　　2.4.6.8　凍結乾燥
　　　2.4.7　固形製剤製造
　　　　2.4.7.1　造粒
　　　　2.4.7.2　混合・篩過
　　　　2.4.7.3　打錠
　　　　2.4.7.4　コーティング
　　　　2.4.7.5　選別
　　　　2.4.7.6　錠剤印刷・検査
　　　　2.4.7.7　充填
　　　2.4.8　無菌製剤製造
　　　　2.4.8.1　液調製・ろ過
　　　　2.4.8.2　容器洗浄
　　　　2.4.8.3　乾熱滅菌
　　　　2.4.8.4　無菌充填
　　　　2.4.8.5　最終滅菌
　　　2.4.9　検査・包装
　　　　2.4.9.1　検査
　　　　2.4.9.2　ラベリング
　　　　2.4.9.3　包装
　　2.5　QC試験室
　　　2.5.1　サンプル管理
　　　2.5.2　秤量室：電子天秤
　　　2.5.3　計器分析（HPLC，GC，UV分光光度計，水分計，滴定装置等）
　　　2.5.4　微生物試験
　　　2.5.5　参考品保管
　　　2.5.6　安定性試験
　　2.6　ユーティリティ（用役設備）
　　　2.6.1　製造用水（精製水）
　　　2.6.2　製造用水（注射用水）
　　　2.6.3　圧縮空気・ガス類
　　　2.6.4　空調設備
　3.　包装資材のベンダー監査
　　3.1　直接容器（アンプル，バイアル，ボトル等）
　　3.2　閉塞材料（ゴム栓，フリップオフキャップ等）
　　3.3　表示材料（ラベル，添付文書，個装箱）
　　3.4　輸送容器（段ボール）