目次
◇ 第1部 プロセスバリデーションの具体的実施法と文書作成の留意点 ◇
第1章 三極のプロセスバリデーションの要件
1.原薬のプロセスバリデーション
1.1 原薬プロセスバリデーションの実施法
- 予測的バリデーション
- 同時的バリデーション
- 回顧的バリデーション
・バリデーションの対象
・バリデーションの実施時期
・バリデーションの文書化
・適格性
・プロセスバリデーション
・洗浄バリデーション
・バリデーション報告書とその書き方
・変更および逸脱の対応方法
・バリデーション報告書以後の品質計画文書
2.三極のプロセスバリデーションの要件
2.1 Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices
2.1.1 プロセスバリデーションと医薬品の品質
2.1.2 プロセスバリデーションへのアプローチ
2.1.3 プロセスバリデーションに関する法規則上の要件
2.1.4 推奨
2.2 第1段階−プロセス設計 (Stage 1)
2.2.1 プロセス知識と理解の構築と捕捉
2.2.2 プロセス管理の戦略を確立する
2.3 第2段階−プロセスの適格性評価
2.3.1 施設設計及びユーテイリィテイと装置の適格性の確認
2.3.2 プロセス性能の適格性確認
2.3.3 PPQ のプロトコール
2.3.4 PPQ プロトコールの実施と報告書
2.4 第3段階−継続的なプロセスベリフィケーション
2.4.1 PPQ ロットの同時的出庫
2.4.2 文書作成
2.4.3 分析方法
第2章 プロセスバリデーションのタイプと具体的な進め方
第1節 予測的バリデーションの実施
1.予測的バリデーション実施のための要件
1.1 プロセスパラメータと重要パラメータの設定
1.2 許容値幅の設定
1.3 工程の評価項目と適否判定基準
2.予測的バリデーションの実施
2.1 設備の適格性の確認（設備バリデーション）
(1)設備設計の確認（DV／DQ)
(2)据え付け時の確認（IQ）
(3)設備稼働性能の確認（OQ)
(4)校正（キャリブレーション）
2.2 稼動性能適格性の確認（PQ）
2.3 設備・機器・配管の洗浄
2.4 実生産規模での確認
第2節 工程管理の定期照査
(1)原薬製造工程の工程管理について
(2)製剤化工程の工程管理について
(3)｢工程管理の定期照査｣の実施方法
第3節 変更時の再バリデーションの実施
第4節 定期的な再バリデーションの実施
第5節 回顧的バリデーションの実施
第6節 バリデーション手順書，実施計画書，結果報告書の作成
第7節 コンカレントバリデーションのプロトコール作成・報告書のまとめ方
1.はじめに
2.コンカレントバリデーションとは
3.コンカレントバリデーションのプロトコール作成上の留意点
(1)背景
(2)目的
(3)責任
(4)範囲
(5)前提条件
(6)バリデーションの実施
(7)製造工程の概要
(8)工程管理項目・サンプリング計画・判定基準
(9)製造工程で採取されたサンプリン製品及び製品の廃棄
(10)スケジュール
(11)安定性試験
(12)製造収率
(13)付属文書
4.コンカレントバリデーションの検証と報告書のまとめ方
(1)コンカレントバリデーションの検証
(2)コンカレントバリデーション報告書の留意点
第3章 FDAガイドライン改定 プロセスバリデーション：
一般概念及び実施に対応したプロセスバリデーションの実施について
1.cGMPに対応した製造開発
1.1 製品ライフサイクル
1.2 cGMP運用を見据えた技術開発
1.3 開発から商業生産に向けた技術移転での要件
2.バリデーション
2.1 バリデーションの種類
2.1.1 Stage 1 - Process Design
2.1.2 Stage 2 - Process Qualification
2.1.3 Stage 3 - Continued Process Verification
2.2 今後のバリデーションのあり方
2.3 バリデーションと品質の一貫性
3.プロセスバリデーションとcGMPの品質システム
3.1 cGMPが求める逸脱管理
3.2 cGMPが求める変更管理
3.3 年次レビュー
4.FDAとPIC／Sのプロセスバリデーションのあり方
第4章 Qトリオを踏まえたこれからのプロセスバリデーション
1.概説
2.Q8（製剤開発）とプロセスバリデーション
3.Q9（品質リスクマネジメント）とプロセスバリデーション
4.Q10（医薬品品質システム）とプロセスバリデーション
5.Qトリオを踏まえたプロセスバリデーション
5.1 継続的工程確認（Continuous Process Verification）
5.2 RTR試験（Real Time Release Testing)
5.3 装置／設備とプロセスバリデーション
第5章 PATでのバリデーションの必要性
◇ 第2部 製造設備の設計・管理とバリデーション・キャリブレーションの実施 ◇
第1章 医薬設備建設プロジェクトにおけるURSの作成方法
1.プロジェクトの流れ
2.URSとGMP−URS
3.URSの作成上の留意点
4.GMP−URSとバリデーション
5.今後の課題
第2章 設備の設計時適格性確認の勘所
1.バリデーション基準
2.原薬GMPガイドライン
3.要求仕様書
4.バリデーションマスタープラン
5.設計時適格性評価の対象
6.DQ方針立案時の留意点
7.設計時適格性評価（DQ）の実施要領
8.ステップ1（DQ1）：検証対象の設計ドキュメント類
9.ステップ1（DQ2）：検証対象の設計ドキュメント類
10.DQチェックリスト（事例）
11.機能分析の事例
12.機能分析から誘導された直接要因
第3章 一から分かる据付時（IQ）から稼働性能適格性（PQ）の確認：実例を通して
第1節 一から分かる据付時の確認：「Installation Qualification（IQ）」の実施と報告書作成
1.IQ実施計画書
1.1 実施計画書の構成
1.2 IQでの検査項目
1.3 IQ実施要領
(1)設計図書の確認
(2)FAT記録の確認
(3)FAT指摘事項の確認
(4)現地検査記録の確認
(5)据付状態の確認
(6)設備構成の確認
1.4 OQ移行手順
2.IQ実施報告書
第2節 一から分かる設備稼働性能の確認：「Operational Qualification（OQ）」の実施と報告書作成
1.OQ実施計画書
1.1 OQ実施計画書の構成
1.2 OQ確認項目
1.3 OQ実施要領
(1)撹拌動作確認
(2)スプレーボール洗浄確認
(3)SIP運転確認
1.4 OQ実施結果と判定条件
2.OQ実施報告書
2.1 OQ実施報告書の構成
第3節 一から分かる稼働性能適格性の確認（PQ）の実施と報告書作成
1.PQ実施計画書
1.1 PQ実施計画書の構成
1.2 PQ確認項目
1.3 PQ実施要領
1.4 PQ実施結果と判定条件
2.PQ実施報告書
2.1 PQ実施報告書の構成
第4章 校正（キャリブレーション）のプロトコルの作成と実施
1.校正（キャリブレーション）の要求規格
1.1 バリデーション基準
1.2 ISO13485、ISO9000
1.3 JIS Z 8103
2.校正（キャリブレーション）の実施タイミング
3.現場の計装から見た校正（キャリブレーション）の種類とそのイメージ
4.校正対象機器の決め方
5.校正（キャリブレーション）で決めておくこと
5.1 校正ポイントの決め方
5.2 期待される結果（判定精度）の決め方
6.キャリブレーション実施計画書『プロトコル』の作成
6.1 校正（キャリブレーション）実施計画書の規格との対応例
6.1 校正（キャリブレーション）実施計画書の各項目の実施根拠
6.2.1 バリデーション（キャリブレーション）の根拠
・「論理的な根拠」を実現した経緯
・根拠を導き出すステップ
6.3 校正（キャリブレーション）実施計画書を構成する［書類名］と記載項目
6.4 校正（キャリブレーション）実施計画書のバリデーション基準との対応
4.校正（キャリブレーション）作業の実施
4.1 評価された資格
4.2 確認された手順
4.3 保証された標準器
5.結果記録書の作成
5.1 一般的に結果記録書を構成する書類
5.2 フローで示すバリデーションドキュメントの妥当性
◇ 第3部 製剤機器・分析機器のバリデーション実施での留意点 ◇
第1章 製剤機器におけるバリデーション実施での留意点
第1節 凍結乾燥機
1.凍結乾燥工程の機能と確認項目
1.1 IQ・OQでの確認事項
1.2 PQでの凍結乾燥確認事項
1.2.1 挿入工程
1.2.2 予備凍結工程
1.2.3 一次乾燥工程
1.2.4 二次乾燥工程
1.2.5 復圧工程
1.2.6 打栓工程
2.汚染防止、無菌化の確認項目
2.1 CIPでの確認事項
2.2 SIPでの確認事項
2.3 真空リークテストでの確認事項
2.4 プロセスシミュレーションテストでの確認項目
第2節 流動層造粒乾燥機
1.設計適格性確認：DQ 実際的なDQの留意点
1.1 URSとの相違点；デビエーションリストの作成
1.2 変更リスト；チェンジシートの作成
1.3 製品品質はDQで担保
1.4 図書類の最新版を配布
1.5 レイアウトエンジニアリング
1.6 FBDのガス/粉塵爆発安全対策
1.7 洗浄性対応
2.据付適格性確認：IQ IQについて代表的な留意点
2.1 据付適格性(評価)検査実施要領書と記録書の作成
2.2 FAT；装置の製作工場での検査
2.3 材質証明書
2.4 SAT：顧客の納入工場での検査
2.5 機器据付確認
3.運転性能適格性確認：OQ
3.1 運転性能適格性確認 実施計画書と記録書の作成
第3節 打錠機
1.打錠の原理
2.打錠に関する運転パラメータ
2.1 錠剤の品質特性
2.2 打錠用粉粒体の打錠性
2.3 打錠条件が錠剤品質におよぼす要因
2.4 打錠における重要管理パラメータ
3.設備の適格性の確認
3.1 設備の適格性に確認に関する基本的な考え方7）
3.2 適格性評価の対象と分類
3.3 適格性評価の定義と解釈
3.3.1 設計時適格性評価（DQ：Design Qualification）
3.3.2 据付時適格性評価 (IQ：Installation Qualification)
3.3.3 運転時適格性評価 (OQ：Operational Qualification)
3.3.4 稼動性能適格性確認（PQ：Performance Qualification）
3.3.5 実生産規模での確認
4.設備適格性の確認に関する文書記載例（ロータリー打錠機）
4.1 設計時適格性評価（DQ）
4.2 据付時適格性評価（IQ）
4.3 運転時適格性評価（OQ）
4.4 稼動性能適格性評価（PQ）
4.5 予測的バリデーション（実生産規模での確認）
第4節 攪拌機
1.攪拌機に要求されること
2.攪拌結果に影響する項目
3.その他、攪拌機の仕様に関連する項目
4.その他、攪拌機に限らず、他の装置にも共通する装置仕様
5.計装関係
6.キャリブレーション・校正
7.スケールアップ
7.1 半固形製剤におけるスケールアップの考え方
7.2 スケールアップをうまく行うポイント
7.3 冷却プロセスの撹拌操作
8.一般的に要求される書類等について
第2章 充填・包装におけるバリデーション実施での留意点
第1節 注射剤充填装置
1.注射剤／プレフィルドシリンジ製剤を取り巻く環境
2.プレフィルドシリンジ容器に求められる高い機能、品質
3.プレフィルドシリンジ容器が抱えている数多くの問題点
4.プレフィルドシリンジ容器の加工品質に対する管理
5.医薬品メーカーの視点で捉えた最適なプレフィルドシリンジ容器、並びに製造ラインの設計
5.1 製造現場を取り巻く環境、並びに抱えている様々な問題点
5.2 次世代の注射剤棟を構築する目的／設計コンセプト／フィロソフィー
5.3 バリアアイソレーターシステムの導入
5.4 MES＆SCADAシステムの積極的な活用、並びに大変ユニークな機能に関して
5.5 3次元的なエンジニアリング手法／Gravity Transfer System（G・T・S）の構築
5.6 Self Navigation System（S・N・S）の構築
5.7 Self Assessment System（S・A・S）の構築
5.8 IT化を図り、Process Control Technology機能を兼ね備えた信頼性の高い医薬品工場の構築
6.プレフィルドシリンジ製剤の基本的な製造フロー
6.1 次包装、2次包装ラインの基本的な製造フローに関して
6.2 1次包装／直接容器のDQ作業に於ける参考事例
6.3 2次包装・ラベル貼付＆ピロー包装のDQ作業に於ける参考事例
7.斬新、且つユニークな機能に関して／Equipment Innovation ＆ Operational Excellence
7.1 高攪拌、高分散機能を兼ね備え省人化・省力化に優れた無菌注射剤調製システムに関して
7.2 シリコン塗布量のバラツキに起因する摺動性不良品の発生・流出を"ゼロ"へ
第2節 包装工程関連機器
1.品質リスクマネジメントと設備の適格性評価
2.PTP包装の目的
3.PTP包装機の適格性評価項目抽出の判断基準
4.PTP包装機の重要工程
4.1 工程の理解
4.2 重要工程の抽出
4.3 直接要因要素の抽出
4.4 設備適格性評価項目抽出のまとめ
5.直接要因の適格性評価ステップ
第3章 検査機器におけるバリデーション実施での留意点
1.粉粒体異物検査機開発時の知見について
1.1 当該機の構造
1.2 粉粒体異物検査機の選定ポイント
2.各種検査機器の留意点
2.1 錠剤外観検査機の留意点
2.2 カプセル検査機の留意点
2.3 目視検査機の留意点
3.各種検査機器におけるバリデーション実施での留意点
3.1 DQ Design Qualification
3.2 IQ Installation Qualification
3.3 OQ Opertion Qualification
3.4 PQ Performance Qualification
3.5 PV Performance Qualification
3.6 CSV Computerized System Validation
第4章 分析機器・試験検査機器におけるバリデーション実施での留意点
第1節 ガスクロマトグラフ
1.装置及びコンピューターシステムのバリデーション
1.1 設計時適格性評価(DQ)
1.2 据付時適格性評価（IQ）
1.3 運転時適格性評価（OQ）
2.ガスクロマトグラフ分析のバリデーション
2.1 再現性
2.2 直線性
2.3 キャリーオーバー
第2節 液体クロマトグラフ
1.高速液体クロマトグラフの適格性評価概要
1.1 高速液体クロマトグラフの適格性評価の進め方
1.2 適格性評価の位置づけと実施タイミング
2.設計時適格性評価（DQ）の要件とHPLCでの事例
2.1 ユーザー要求仕様の確認
2.2 サプライヤ評価の実施
3.据付時適格性評価（IQ）の要件とHPLCでの事例
3.1 据付時適格性評価（IQ）の主な項目
3.2 データ処理装置とネットワークシステムでの留意点
4.運転時適格性評価（OQ）の要件とHPLCでの事例
4.1 HPLCにおける点検項目の事例
4.2 HPLCにおけるOQにあたっての留意点
5.稼動性能適格性評価（PQ）の要件とHPLCでの事例
5.1 HPLCにおけるPQとその留意点
6.分析機器運用時の留意点
6.1 定期点検と予防的メンテナンス
6.2 変更管理
7.まとめ
第3節 原子吸光光度計／ICP
1.原理
2.原子吸光光度計
3.ICP発光分光分析装置
4.バリデーション実施の留意点(AA)
5.バリデーション実施の留意点(ICP)
第4節 熱分析装置
1.新規導入時および更新時のバリデーション
1.1 据付時適格性確認（Installation Qualification：IQ）
1.2 稼動性能適格性確認（Operation Qualification：OQ）
1.3 性能適格性確認（Performance Qualification：PQ）
2.定期点検および使用時点検
2.1 定期点検（再バリデーション）
2.2 使用時点検（同時バリデーション）
3.熱分析装置の校正と標準物質
3.1 熱分析装置における標準物質とトレーサビリティー
3.2 熱分析装置の標準物質
3.2.1 DSC，DTAにおける温度校正用の標準物質
3.2.2 DSCにおける熱量校正用の標準物質
3.2.3 TGにおける温度校正用の標準物質
3.2.4 TGにおけるTG感度（質量スケール）校正用の標準物質
◇ 第4部 製薬用水の品質管理とバリデーションの実施法 ◇
第1章 3極の局方・GMPの規定
1.製薬用水の種類と品質
2.注射用水の製造方法
3.高度精製水
4.製薬用水の種類と用途
5.注射剤容器の最終リンス水
6.製薬用水管理における微生物のアクションレベル
第2章 設備・システムの選定と設計、管理、保守
1.製薬用水設備のバリデーション
1.1 概要
1.2 製薬用水の特徴
1.3 製薬用水のバリデーション
1.3.1 常水の水質管理
1.3.2 製薬用水の水質管理
1.3.4 製薬用水の用途
1.3.5 製薬用水の設計
1.3.6 装置の役割
1.3.7 製薬用水設備の主なポイント
1.3.8 製薬用水設備について
2.高純度水の配管設計
2.1 配管設計の基本
2.2 配管設計のポイント
2.3 配管中の除菌フィルター
2.4 熱交換器
2.5 圧力計
2.6 ユースバルブ
2.7 管理計器
2.8 WHO対応
3.高度純水貯蔵設備の設計例
3.1 貯水タンクの流速
3.2 貯水タンクの貯水量
3.3 貯水タンク上部の水滴
3.4 貯水タンク上部の空間
3.5 貯水タンクの排水口
3.6 ベントフィルター
4.構造材の選定、内面処理、ルージュ化
4.1 配管材質
4.2 配管内面粗度
4.3 配管内表面処理
4.3.1 不動態化処理
4.3.2 電解研磨処理
4.4 ルージュについて
4.4.1 ルージュ発生原因
4.4.2 ルージュの対応
5.流速への配慮
6.デッドレグ
7.ユースポイントの設計
7.1 ユースポイントへの送水
7.2 ユースポイントからの汚染
7.3 ユースポイントの水質確認
8.前処理設備の設計上考慮する事、管理ポイントは？
8.1 RO膜
8.2 EDI装置
9.DQとIQ、OQ、PQでそれぞれ確認することは？
9.1 DQ（設計時適格性評価）
9.2 IQ（据付時適格性評価）
9.3 OQ（運転時適格性評価）
9.4 PQ（稼働性能適格性評価）
10.ピュア蒸気発生装置の設計上考慮することと管理ポイントは？
10.1 蒸気滅菌の知識
10.2 ピュア蒸気発生装置の概要
10.3 原水の条件
10.4 蒸留による不純物の分離
10.5 飛沫同伴
10.6 ピュア蒸気の主な用途
10.7 GMP対応項目
10.8 ピュア蒸気の質
10.9 クリーン蒸気とピュア蒸気
10.10 ピュア蒸気発生装置の注意点
11.蒸留器の設計上考慮すること、管理ポイントは？
11.1 蒸留器のタイプ
11.2 蒸留器の基本概念
11.3 蒸留器の仕様
11.4 記録
12.バリデーション・ドキュメント作成手法
第3章 品質管理・モニタリングの実践法
1.アラートレベル・アクションレベルの設定
1.1 アラートレベル、アクションレベルの意義
1.2 アラートレベルの定義
1.3 アクションレベルの定義
1.4 アラートレベルとアクションレベルの定め方
2.製薬用水の各品質試験項目に影響を及ぼす不純物
2.1 品質試験項目、不純物の種類、処理除去法
2.1.1 溶解有機物
2.1.2 溶解固形物
2.1.3 発熱性物質
2.1.4 微生物
(1)精製水
(2)注射用水
(3)活性炭濾過装置、RO膜、イオン交換樹脂、UF膜
2.1.5 濁質・粒子、コロイド物質
3.微生物管理の基本的考え方
3.1 微生物試験法
3.2 培地及び培養条件
3.3 培地性能試験
3.4 製薬用水システムの微生物に対する処置基準
3.5 試料水のサンプリング
3.6 製薬用水の培養による微生物検出に対する検討事項
4.自動モニタリングのポイント
4.1 モニタリングポイント
4.1.1 精製水のモニタリングポイント一例
4.1.2 注射用水のモニタリングポイント一例
4.2 記録の表示
4.3 警報基準値、処置基準値一例
5.製薬用水の品質管理と逸脱管理例
5.1 サンプリング
5.1.1 サンプリングと汚染防止
(1)常水
(2)精製水
(3)注射用水
5.2 アラートレベル(警報基準値)とアクションレベル(処置基準値)の意義
5.2.1 アラートレベル(警報基準値)の定義
5.2.2 アクションレベル(処置基準値)の定義
5.3 製薬用水の定期的な品質試験
5.3.1 各製薬用水の品質管理項目、サンプリング箇所、サンプリングのインターバル例。
5.3.2 製薬用水の品質規格
5.4 製薬用水の日常的管理
5.5 各製薬用水品質の処置基準値
5.6 逸脱管理例
5.6.1 試験者、サンプリング法
5.6.2 考えられる逸脱原因の調査
5.6.3 逸脱関連注射剤製造ロットの処置
5.6.4 再発防止対策
6.TOC管理の必要性とモニタリングの実践手法
6.1 有機体炭素(TOC)管理の必要性
6.1.1 過マンガン酸カリウム還元性物質試験の問題点
6.1.2 TOC管理
6.2 TOCモニタリングの実践手法
7.TOC測定の留意点
7.1 測定装置
7.2 操作法
7.3 有機体炭素(TOC)を指標とするモニタリング
8.導電率測定の留意点
8.1 導電率を指標とするモニタリング
8.1.1 日本薬局方の導電率測定法(2.51)によりモニタリングを行う場合
8.1.2 米国薬局方の(645)WATER CONDUCTIVTYを準用してモニタリングを行う場合
9.微生物(バイオフィルム)汚染防止対策例
9.1 微生物によるバイオフィルムの形成
9.2 微生物(バイオフィルム)汚染防止対策例
9.2.1 設備設計の留意点
9.2.2 精製水の貯蔵、熱水殺菌、洗浄
9.2.3 注射用水の貯蔵、滅菌
◇ 第5部 空調設備・システムの設計・維持管理とバリデーション ◇
第1章 空調設備 設計のポイント
1.空調設備設計の手順
1.1 初期施設計画と空調設備設計
1.1.1 設計基本条項の確認
1.1.2 製造システムと空調設備
1.1.3 レイアウトと空調設備
1.2 空調設備設計図書構成
2.基本空調システム
2.1 全外気空調方式
2.2 循環空調方式
2.3 外調機＋個別空調方式
3.空調システム設計の留意点
3.1 室内環境条件と空調システム
3.1.1 温湿度条件と空調システム
3.1.2 清浄度条件と空調システム
3.1.3 室圧／室間差圧・気流条件と空調システム
3.2 その他の諸条件と空調システム
3.2.1 製造装置局所排気対応
3.2.2 製造機器発熱対応
3.2.3 ハザード対応
第2章 空調設備でバリデーションすべき対象を絞り込む
1.バリデーション対象エリアの絞込み
1.1 重要工程を定義し、絞り込む
1.2 管理グレードを定義し、絞り込む
2. バリデーション対象システム・機器の絞込み
2.1 インパクトアセスメントによる対象空調システムの絞込み
2.2 リスクアセスメントによる対象空調システムの中の対象機器の絞込み
3.製造工程・設備があらたなバリデーション対象になる場合の絞込み
3.1 新たな工場・建物を建設する場合
3.2 既存の工場・建物内で製造工程の追加・改造・変更があり、空調設備もそれに伴って追加・改造・変更を行う場合
3.3 既存の工場・建物内で製造工程の追加・改造・変更があるが、空調設備の改造は無い場合
第3章 空調設備のバリデーション実施のポイント
1.空調設備とバリデーション
2.空調設備のバリデーション図書体系
3.空調設備のURSの作成のポイント
3.1 製造環境条件
3.1.1 清浄度の設定
3.1.2 換気回数の規定
3.1.3 温湿度の設定
3.1.4 室圧バランス
3.1.5 室間の気流計画
3.1.6 室内の気流計画
3.1.7 運転時間
3.1.8 モニタリング
3.1.9 その他
4.設計時適格性の確認（DQ）
5.据付時適格性の確認（IQ）
5.1 IQ実施計画書に記載する項目
5.2 IQ実施要領／実施項目
5.2.1 バリデーションに使用する図書の選定および確認
5.2.2 機器据付の確認
5.2.3 機器仕様の確認
5.2.4 重要計器の確認
5.2.5 フィルターの確認
5.2.6 ダクトルートの確認
5.2.7 その他の確認項目
5.2.8 IQ終了確認
6.運転時適格性の確認（OQ）
6.1.1 バリデーションに使用する図書の選定および確認
6.1.2 OQに使用する仮設計器の確認
6.1.3 HEPAフィルターの完全性確認
6.1.4 風量および換気回数の確認
6.1.5 温度および湿度の確認
6.1.6 気流方向および室間差圧の確認
6.1.7 清浄度の確認
6.1.8 重要計器のキャリブレーションの確認
6.1.9 その他の事項
6.1.10 OQ終了確認
7.製造時適格性の確認（PQ）
7.1.1 PQ実施項目
7.1.10 PQ終了確
第4章 クリーンルームの管理とバリデーション
1.EU-GMP Annex I,FDA C-GMP,J-GMP 規定の違いは？
1.1 EU-GMP Annex I
1.2 FDA C-GMP
1.3 J-GMP
2.環境微生物のモニタリングを行う上での留意事項
2.1 サンプリングポイントは適切か
2.2 測定方法の選択
2.3 培地の選択
2.4 環境菌の同定
3.クリーンルーム作業員が平素心懸けておくべきことは
3.1 入室制限
3.2 入室時の手順の厳守(慣れに注意)
3.3 手洗いと消毒
3.4 しつけ・習慣化
3.5 作業員の健康管理
4.各種の測定において留意すべき事項
4.1 測定機器の校正・試薬の使用期限
4.2 微粒子測定
4.3 落下菌数測定
4.4 浮遊細菌測定法
4.5 付着菌測定法
5.更衣室の設計のポイント
5.1 リターン式とワンウェイ式
5.2 脱衣室と着衣室の区別
6.クリーンルーム施設の清浄化に当たって
6.1 清掃時期と清掃方法
6.2 室間差圧の設計
第5章 アイソレータの管理
1.アイソレータの特徴
2.アイソレータの設計
3.無菌環境の除染
3.1 無菌環境の除染方法
3.2 VPHP方式の発達とBI
3.3 VPHP除染システム
4.アイソレータの管理
4.1 設備管理のポイント
4.2 作業管理のポイント
4.2.1 除染作業
4.2.2 教育訓練
4.2.3 日常管理
◇ 第6部 GMPで求められる微生物管理 ◇
第1章 第16改正日本薬局方の国際調和と今後
1.PIC/S GMPと品質に関するICHガイドラインの動向
1.1 原薬に関するICHによるPIC/SGMPガイドへの関与
1.2 ICH Q5E：Comparability of Biotechnological/ Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process
1.3 ICH Q6B：Specifications：Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products
1.4 無菌医薬品製造における微生物限度試験法の国際調和
1.5 三局の国際調和に関する課題と21世紀におけるGMPの動向
1.6 EC-GMP（欧州指令：PIC/S GMPと実質的に同じ）の構成：
1.7 日本薬局方第16改正（2011年3月24日発行）
2.第2法顕微鏡粒子計数法
2.1 装置
2.2 一般注意事項
2.3 操作法
2.4 判定
第2章 三極局方に基づいたエンドトキシン試験法の実施
1.エンドトキシン試験法の国際調和
2.エンドトキシン試験法の各地域における相違点と課題
2.1 ライセート試薬の認可
2.2 測定手法の違い
2.3 標準エンドトキシン
2.4 エンドトキシン規格値
3.エンドトキシン試験結果の国際的相互利用における注意点
第3章 製薬用水を含めた製造環境の微生物モニタリング
1.製薬用水の微生物管理
1.1 製薬用水の種類と選択基準
1.2 製薬用水の微生物モニタリング
1.2.1 製薬用水の微生物モニタリングに用いられる培地と培養条件
1.2.2 微生物モニタリングに用いられる培地の培地性能試験
1.2.3 製薬用水システムの微生物に対する処置基準値と警報基準値
2.製造環境の微生物モニタリング
2.1 製造環境のモニタリング関連情報の現状
2.2 環境微生物モニタリングの目的
2.3 環境微生物モニタリングプログラムの手順書
2.4 環境微生物モニタリング頻度
2.5 環境微生物のサンプリング条件とサンプリングポイントの選定
2.6 環境微生物のサンプリング時及びサンプリング後のサンプルの取り扱い上の注意
2.7 環境微生物測定法
2.7.1 環境浮遊菌数測定法
(1)衝突型サンプリング方法
(2)ろ過型サンプリング方法
(3)環境浮遊菌数測定法について
2.7.2 表面付着菌数測定法
(1)表面付着菌数測定法の操作法と特徴
(2)表面付着菌数測定法について
2.7.3 落下菌数測定法
2.8 環境微生物の生菌数試験法
2.9 環境微生物の性状検査
2.10 環境微生物試験法のバリデーション
2.11 医薬品製造区域の分類と環境微生物評価基準
第4章 GMP微生物管理における微生物限度試験実施のポイント
1.生菌数試験
1.1 緩衝液
1.2 試料の採取と試料液の調製
1.2.1 生薬及び生薬関連製剤
1.2.2 医薬品原料及び非無菌製剤
1.3 試験の手順
1.3.1 カンテン平板混釈法
1.3.2 カンテン平板表面塗抹法
1.3.3 最確数法（液体培地段階希釈法）
1.3.4 メンブランフィルター法
2.特定微生物試験
2.1 試験の手順
2.1.1 腸内細菌とその他のグラム陰性菌・胆汁酸抵抗性グラム陰性菌
2.1.2 大腸菌
2.1.3 サルモネラ
2.1.4 緑膿菌
2.1.5 黄色ブドウ球菌
2.1.6 クロストリジア
2.1.7 カンジダ・アルビカンス
3.非無菌医薬品の微生物学的品質特性
第5章 無菌製剤における無菌保証
1.無菌試験
1.1 設備及び機器
1.1.1 無菌試験室
1.1.2 空調システム
1.1.3 機器 (バリデーション，校正及び日常点検)
1.2 試験方法
1.2.1 サンプリング
1.2.2 培地の適合性試験
1.2.3 手法の適合性試験
(1)Membrane filter (MF) 法
(2)直接法
1.2.4 試料採取量及び試験供試個数
1.2.5 試験方法の選択
1.2.6 環境モニタリング
1.2.7 結果判定
1.2.8 記録
1.3 更衣
1.4 洗浄，衛生及び消毒
1.5 訓練及び教育
1.6 健康管理
2.マイコプラズマ否定試験
2.1 培養法
2.2 指標細胞を用いたDNA染色法
2.3 ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) による検出法
3.結核菌培養否定試験
4.染色試験
5.パラメトリックリリース
◇ 第7部 洗浄バリデーションの残留限度許容値設定 ◇
第1章 FDA／EMA／PMDAはどこを見ているか？
1.当局の視点と企業の視点
1.1 はじめに
1.2 洗浄バリデーションの実施方法概要
1.3 規制関係
1.4 指摘例
1.5 洗浄バリデーションの業界動向
1.5.1 残留基準値の設定
1.5.2 検出方法
1.5.3 サンプリング方法
1.5.4 回収率検討
2.洗浄バリデーションの留意事項
2.1 参照すべきガイドライン等
2.2 実施対象別の留意事項28)
2.2.1 一般的な留意事項
2.2.2 製造設備の留意事項
2.2.3 原料調製や保管設備の留意事項
2.2.4 洗浄設備の留意事項
2.4 実施回数について
2.5 洗浄バリデーションにおけるワーストケース
第2章 どのように洗浄すればよいか？
1.洗浄バリデーションの実践手法
1.1 サンプリング方法とその特長
1.2 洗浄剤選定と留意点
1.2.1 洗浄剤の種類
1.2.2 洗浄方法の確立
1.2.3 洗浄方法の一例
1.2.4 洗浄剤による洗浄後の残留確認
2.残留許容値の設定について
2.1 洗浄バリデーションの手順と洗浄手順書
2.2 残留許容基準の設定と科学的根拠
2.2.1 残留許容基準の設定
2.2.2 科学的根拠
2.3 製造設備の洗浄バリデーション
2.3.1 洗浄方法の種類
2.3.2 洗浄作業手順書（SOP）の作成
2.3.3 原薬製造設備の洗浄バリデーション
2.3.4 固形製剤製造設備の洗浄バリデーション
2.3.5 注射剤製造設備の洗浄バリデーション
3.洗浄バリデーションの留意点
第3章 サンプリングおよびその手順
1.許容基準とサンプリング
2.装置表面積の算出
3.スワブ法によるサンプリングの手法
3.1 スワブ法による洗浄バリデーションの実施
4.洗浄バリデーションにおける装置のサンプリング
5.リンス法による洗浄バリデーションの実施
6.その他のサンプリング法
7.OCによる洗浄剤・薬物のサンプリング
第4章 洗浄バリデーションに用いられる分析方法
1.はじめに
2.分析法
2.1 HPLC法
2.2 TOC法（Total Organic Carbon）
2.3 サンプリング法TOC法による洗浄バリデーション
(1)リンスサンプリングーTOC測定法
(2)スワブサンプリングー水抽出―TOC測定法
(3)スワブサンプリングー直接燃焼炭素測定法
3.目視法
3.1 Spiking study
4.まとめ
第5章 残留許容量基準をどのように設定すべきか
1.はじめに
2.残留許容基準の設定
3.許容限度の確立
4.残留許容量の設定手順
(1)大型設備の場合
(2)小型設備の場合
(3)特殊設備の場合
5.効果的なサンプリング法
6.まとめ
第6章 洗浄バリデーションにおけるドキュメント作成
1.GMPガイドラインにおける洗浄バリデーションの要件
1.1 米国
1.2 欧州
1.3 日本
1.4 PIC/S（Pharmaceutical inspection convention pharmaceutical inspection co-operation scheme）加盟国
2.洗浄バリデーションにおけるドキュメントの作成
2.1 バリデーションマスタープラン（VMP）
2.2 洗浄バリデーション実施計画書
2.3 その他
3.洗浄バリデーションのチェックリスト
第7章 洗浄しやすい配管および機器の設計
1.洗浄品質に影響を与える因子
2.洗浄方法
2.1 液体を扱う場合でのCIP,COP
2.2 薬理活性の高い粉体を扱う場面でのWIP
2.3 洗浄の流速
2.4 配管内残液
3.洗浄しやすい配管系
3.1 配管分岐部
3.2 溜まり部
3.3 バルブの選定
3.4 ホースの選定
4.切替え設備の洗浄
5.洗浄しやすい機器
5.1 反応釜上部
5.2 反応釜内部
5.3 反応釜底部
6.洗浄負荷軽減のための方式
◇ 第8部 コンピュータ化システムバリデーションの実施とドキュメント作成・管理 ◇
第1章 ER/ESをふまえたCSV実施の基本要件
第1節 電子記録・電子署名の基本的要件
1.FDA 21CFR Part 11 背景とその経緯
1.1「紙から電子へ」その背景とPart11
1.2 FDAの要件とPart11
2.Part 11の条文とその解説
2.1 PREAMBLEについて
3.Part 11 の条文構成とその内容
3.1 Part 11 の条文構成
3.2 Part 11 の条文の内容
- 適用範囲 (Scope)
- 施行 （Implementation）
- 定義（Definitions）
- クローズドシステムの管理
- オープンシステムの管理
- 署名の明示
- 署名と記録の関連
- 電子署名の一般的要求
- 電子署名構成要素と管理
- 識別コード／パスワードの管理
4.新ガイダンス「Scope and Application」とその解釈
4.1 Guidance for Industry Part 11, Electronic Records;Electronic Signatures −Scope and Applicationの概要
4.1.1 はじめに
4.1.2 背景
4.1.3 ディスカッション
A.Part 11 要件に対する全般的アプローチ
B.アプローチの詳細−Part 11 の範囲
C.特定の Part 11 要件に対するアプローチ
5.新ガイダンス「範囲と適用」と今後の取り組み
6.厚労省 ER/ES 指針の要件とその解釈
6.1 厚労省ER/ES指針の背景とその経緯
6.1.1 厚生科学研究「医薬品等の品質管理等に関する記録への電子ファイルの利用方法に関する研究」の背景と経緯
6.1.2「医薬品等の品質管理等に関する記録への電子ファイルの利用方法のための指針」の概要
6.1.3 医薬監 14 号「医薬品並びに医療用具の製造管理及び品質管理に関する記録の磁気媒体等による保存について」の通知とその内容
6.1.4 日薬連・製機研GMP委員会における電子化要件の取組み
6.1.5「医薬品などの承認又は許可に係る申請に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針（案）」と意見・情報の募集について
6.2 厚労省 ER/ES 指針までの道程
6.2.1「e 文書法」と厚生労働省令 44 号について
6.2.2「e−Japan戦略」における「e文書法」とその背景
6.2.3「e文書法」の適用範囲
6.2.4「厚生労働省令44号」の内容
6.3 厚労省ER/ES指針の通知内容
6.4 厚労省 ER/ES 指針（案）に対する回答とその概要
6.5 Part 11，厚労省 ER/ES 指針の比較と注意点
6.6 ER/ES に対する取組みの進め方
第2節 コンピュータシステムバリデーション（CSV）実施の基本的要求事項
1.はじめに
2.設計時適格性評価（DQ）
3.リスクアセスメント
4.据付時適確性評価（IQ）
5.運転時適確性評価（OQ）
6.性能適確性評価（PQ）
第3節 CSV実施のための整備すべき文書の要件
1.URS,FS,DSなどの仕様書に記載すべきこと
1.1 URSに記載すべきこと
1.1.1 はじめに
1.1.2 システム概要
(1)背景
(2)主要目的とメリット
(3)適用範囲（主要機能とインターフェース）
(4)適用GxP要件、他の適用規制
1.1.3 要件
(1)要約
(2)システム機能
(3)データ
(4)インタフェース
1.1.4 環境
(1)配置
(2)物理的条件
(3)電源要件
1.1.5 制約事項
(1)導入スケジュールと工程上のマイルストン
(2)互換性
(3)可用性
(4)メンテナンス性
1.1.6 ライフサイクル要件
(1)開発
(2)検査
(3)サプライヤからの提供物とその時期
(4)サプライヤに対する提供物とその時期
(5)保守サポート
1.2 FSに記載すべきこと
1.2.1 はじめに
1.2.2 主要機能定義
(1)業務要件に関する主要機能定義
(2)外部インタフェースに関する主要機能定義
(3)その他の機能要件に関する主要機能定義
1.2.3 プロセス設計、ファイル設計、コード・区分設計
(1)プロセス設計
(2)ファイル設計
(3)コード・区分設計
1.2.4 画面・帳票設計
1.2.5 その他の属性
1.2.6 環境
1.3 DSに記載すべきこと
1.3.1 はじめに
1.3.2 プログラム概要
1.3.3 プログラム仕様
1.3.4 ハードウェア設計
(1)システム構成
(2)入出力仕様
(3)環境
2.バリデーション計画書／報告書などのCSVドキュメントに記載すべきこと
2.1 はじめに
2.2 バリデーション範囲
2.3 システム概要
2.4 役割と責任
2.5 CSVアプローチ
2.6 CSV実施システム概要
3.トレーサビリティマトリックスの活用
3.1 設計から検証活動までのトレーサビリティ
3.2 トレーサビリティマトリックスの事例
第4節 参照すべきGAMP5のポイント
1.GAMPフォーラムの生い立ちとGAMP5の誕生
1.1 GAMPフォーラムの生い立ち
1.2 GAMP4からGAMP5へ
2.GAMP5の新しい考え方
3.新しいライフサイクルモデル
4.GAMP5で使用する用語
5.GAMP5の構成
6.GAMP5「原則と枠組み」の構成と概要
7.GAMP5の付属資料と概要
7.1 付属資料の全体概要
7.2 付属資料M（管理）の概要と主な変更点
(1)M4 ソフトウェア・ハードウェアのカテゴリ
(2)M10 システムリタイアメント
7.3 付属資料D（開発）の概要と主な変更点
(1)D6 システム記述書
(2)D7 データのマイグレーション
7.4 付属資料O（運用）の概要と主な変更点
(1)付属資料O1引き渡し
(2)付属資料O5 是正措置および予防措置
7.5 付属資料S（特殊）の概要
-「ASTM E2500との整合」
-「電子的製造記録」
-「スプレッドシートを含むエンドユーザ作成アプリケーション」
-「パッチおよび更新の管理」
-「外部委託によるIS/IT 環境での品質管理」
-「組織の変更」
8.追加資料
第2章 コンピュータ化システム適正管理ガイドラインの基本要件と実務対応
第1節 ガイドラインの基本要件
1.ガイドラインの基本要件
1.1 ガイドライン制定の経緯との概要
1.1.1 ガイドラインの適用範囲の拡大
1.1.2 ガイドラインのコンセプト
1.1.3 ガイドラインにおけるライフサイクルモデル
1.2 コンピュータ化システムのカテゴリ分類と対象外の取り扱い
1.2.1 カテゴリ分類の構成
1.2.2 コンピュータ化システム適正管理の対象外
1.3 コンピュータ化システム管理規定
1.4 システム台帳の作成
1.5 システム開発業務
1.6 検証業務
1.6.1 DQの実施
1.6.2 IQの実施
1.6.3 OQの実施
1.6.3 PQの実施
1.7 適格性評価の一部省略と引用
第2節 ガイドラインの実務対応
1.パブリックコメント当局対応のポイント
1.1 コンピュータ化システム管理規定
1.2 開発業務
1.3 検証業務
1.4 運用業務
2.質疑応答集(Q&A)から見る実務対応のポイント
2.1 本ガイドライン以外の方法によるコンピュータ化システムの管理
2.2 適用範囲
2.3 カテゴリ分類の考え方
2.4 システム台帳の記載事項について
2.5 責任者について
2.6 テストの代用の考え方について
2.7 開発，運用業務の委託について
2.8 システムの変更時の取り扱い
2.9 レガシーシステムの取り扱い(回顧的なバリデーション)
2.10 海外で開発されたシステム
3.当局査察のポイント(確認範囲と確認内容)
3.1 製造所の概要説明
3.2 プラントツアー
3.3 ドキュメントレビュー
3.3 当局査察のポイント
4.GAMP4/5ベースのCSVへの対応方法
4.1 コンピュータ化システム管理規定
4.2 GAMP4ベースのCSVへの対応
4.3 GAMP5ベースのCSVへの対応
第3章 文書事例で学ぶCSV実施での留意点
第1節 バリデーション計画書の実例紹介
1.コンピュータ化システムバリデーション活動の概要
1.1 新ガイドラインでの記述
1.1.1 バリデーション計画書（VP）
1.1.2 設計時適格性評価計画書
1.1.3 据付時適格性評価計画書
1.1.4 運転時適格性評価計画書
1.1.5 性能適格性評価計画書
1.2 GAMPでの記述
1.2.1 バリデーション計画（VP）
2.計画作成の留意点
2.1 VP
2.1.1 目的
2.1.2 システム概要
2.1.3 責任体制と役割
2.1.4 適用される法規制及び適用する規定等
2.1.5 バリデーション方針
2.1.6 スケジュール
2.1.7 バリデーション実施時の変更・逸脱の管理に関する手順
2.1.8 GAMP5での記載項目についての補足
2.2 個別計画書
3.実際例
3.1 VP（目次）
3.1.1 VP（目的）
3.1.2 VP（システムバリデーションの考え方）
3.1.3 VP（バリデーション実施概要）
3.1.4 VP（バリデーション活動判定基準）
3.2 個別計画書
3.2.1 実施計画書
第2節 バリデーション報告書の実例紹介
1.計画書と報告書
1.1 新ガイドラインでの記述
1.2 GAMPでの記述
1.2.1 バリデーション報告書（VR）の記載項目
2.報告書作成の留意点
2.1 VR
2.2 個別報告書
3.実際例
3.1 VR(目次)
3.1.1 VR（目的）
3.1.2 VR（5.4 影響度の要約）
3.1.3 VR（5.5 判定基準の遵守）
3.1.4 VR（5.6 総合評価）
3.2 個別計画書（実施報告書）
第4章 コンバリ実施事例
1.CSVの流れ
(1)リスク評価の実施
(2)ソフトウェアカテゴリ分類の判定
(3)バリデーションアプローチの策定
(4)バリデーション計画書の作成
(5)仕様書の作成
(6)受入試験の実施
(7)検証作業の実施
(8)バリデーション報告書作成
(9)運用開始
2.留意事項
2.1 規制要件
2.2 ソフトウェアカテゴリと構成設定
2.2.1 ランタイムパラメータ設定と構成設定
(1)ランタイムパラメータ設定
(2)構成設定
(3)設定の検証
2.2.2 機能検証
(1)ランタイムパラメータ設定
(2)構成設定
2.2.3 ソフトウェアカテゴリ
(1)カテゴリ3
(2)カテゴリ4
2.3 IQの意義
2.3.1 迅速な障害復旧
(1)システム再構築におけるバリデーション
(2)同等なシステムの再構築方法
(3)運用再開
2.3.2 PLC組込機器の再構築
(1)PLC組込機器のソフトウェアカテゴリ
(2)プログラムの管理
3.バリデーションアプローチ事例
3.1 コンピュータ組込機器
(1)リスク評価
(2)ソフトウェアカテゴリ分類
(3)バリデーションアプローチ
3.2 PLC組込の機器/装置
3.2.1 メーカー標準機器にPLCが組み込まれている場合
(1)リスク評価
(2)ソフトウェアカテゴリ分類：カテゴリ3
(3)バリデーションアプローチ
3.2.2 ユーザーの要求にあわせ装置とPLCを組み上げる場合
(1)リスク評価
(2)ソフトウェアカテゴリ分類：カテゴリ5
(3)バリデーションアプローチ
3.3 コンピュータシステム
3.3.1 システムの概要
3.3.2 システム構成
3.3.3 バリデーションの範囲
(1)ERP
(2)秤量器
(3)LIMS
(4)自動倉庫システム
(5)生産設備システム
(6)搬送システム
(7)時刻同期サーバー
3.3.4 リスク評価
3.3.5 ソフトウェアカテゴリ分類
(1)MESアプリケーション
(2)インターフェース・プログラム
(3)データベース,ユーティリティ,OS
3.3.6 バリデーションアプローチ例
3.4 スプレッドシート
3.4.1 使用方法による分類
(1)電卓的使用
(2)ワープロ的使用
(3)データベース的使用
(4)テンプレートとして使用
3.4.2 テンプレートの開発と管理のポイント
3.4.3 テンプレートのソフトウェアカテゴリ
3.4.4 検証手順のヒント
3.5 汎用の理化学機器
第5章 サプライヤオーディットをする上での留意点
1.サプライヤオーディットを実施する理由
2.サプライヤオーディットの方法
3.オーディットの進め方
3.1 アプリケーションソフトウェアの事前調査
3.2 コンピュータ化システムのリスクアセスメント
3.2.1 GMP業務のリスクアセスメント
3.2.2 アプリケーションソフトウェアのリスクアセスメント
3.3 サプライヤオーディット方法の決定
3.3.1 調査票によるオーディット
3.3.2 オンサイトオーディット
3.3.3 グループオーディット
3.4 オーディット計画立案とスケジュール調整
3.5 調査票によるオーディット
3.5.1 調査票の作成
3.5.2 回答結果のレビュー
3.6 オンサイトオーディット
3.6.1 オープニングミーティング
3.6.2 サプライヤの施設ツアー
3.6.3 ヒアリング調査
3.6.4 資料レビュー
3.6.5 総評（ラップアップ）
3.7 オーディット報告書
3.8 是正措置とフォローアップ
4.サプライヤオーディットの調査内容
4.1 一般，バックグラウンド情報
4.2 各種手順書，ガイドライン，マニュアル
4.3 システム開発技法
4.4 システム開発･保守に関するドキュメント
4.5 システムデザインとコーディング
4.6 テストとリリースプロセス
4.7 変更管理（Change Control）
4.8 障害管理
4.9 セキュリティ
4.10 バックアップ
4.11 事業継続計画と災害時復旧計画
4.12 開発作業従事者の資格とトレーニング記録
5.サプライヤオーディットの考慮点
目次（続き）
◇ 第9部 分析法バリデーションの実施の留意点 〜各分析能パラメータの評価と基準値設定〜 ◇
第1章 分析法バリデーションに使用される統計解析の基礎知識
1. 基本統計量
1.1 代表の数量的表し方
1.2 ばらつきの数量的表し方
1.2.1 平方和（sum of squares）S
1.2.2 分散（variance）V、s2
1.2.3 標準偏差（standard deviation）s
1.2.4 相対標準偏差
1.3 母数および統計量の記号
2.分布
2.1 分布について
2.2 正規分布（Normal distribution）
2.3 標本の分布（t分布）
2.4 χ2（カイ二乗）分布
2.5 F分布
3.検定と推定
3.1 平均に関する推定
3.1.1 大標本の場合の母平均の推定
3.1.2 小標本（σ未知）の場合の母平均の推定
3.1.3 小標本（σ未知）の場合の母平均の差の推定
3.1.4 対応のあるデータの場合の母平均の差の推定
3.2 分散に関する検定と推定
3.2.1 母分散の推定
3.2.2 分散の比の推定
3.2.3 多群の分散の比に関する検定（多群における最大分散比の検定）
(1)Cochranの検定
(2)Hartleyの検定
(3)Bartletの検定
3.3 外れ値の検定
4.分散に関する重要な規則
(1)大きさnの標本から求めた標本平均 の分布の性質
(2)誤差法則（和の法則）
5. 直線回帰
5.1 直線回帰に関わる計算式
5.1.1 回帰式の計算
5.1.2 平方和の計算
5.1.3 相関の計算
5.2 回帰に関する標準偏差
5.3 回帰直線の区間推定
6. 実験計画法
6.1 一元配置実験
6.2 二元配置実験
7. 各種分析能パラメータ評価における統計手法の適用
7.1 直線性
7.1.1 直線性評価一般
7.1.2 回帰直線が原点を通ること
7.2 定量限界と検出限界
7.2.1 標準偏差σの推定
7.2.2 分散の一様性
7.3 真度および精度
7.3.1 真度および精度の推定
7.3.2 真度の信頼区間
7.3.3 精度の信頼区間
7.3.4 実験計画法で推定した真度の信頼区間
第2章 各分析能パラメーター評価の実践法
第1節 特異性（Specificity）の設定のポイント
1.特異性の評価方法及び判定基準の一般論
1.1 確認試験
1.2 定量法･純度試験
1.2.1 クロマトグラフィー法
(1)添加物，不純物等による分析対象成分ピークへの妨害の確認
(2)添加物，不純物等由来ピークと主成分ピークとの分離の確認
(3)分析対象成分ピークの純度の確認
(4)検出波長の妥当性評価
1.2.2 吸光度法
(1)添加物，不純物等による分析対象成分ピークへの妨害の確認
(2)測定波長の妥当性評価
2.特異性の評価例と留意点
2.1 確認試験
2.1.1 識別性証明
2.1.2 妨害の確認
2.1.3 具体的な評価例と留意点
2.2 定量法・純度試験
2.2.1 妨害の確認
2.2.2 ピークの分離確認
2.2.3 ピーク純度の確認
2.2.4 検出波長の妥当性
(1)添加物，残留物等による各成分ピークへの妨害の確認
(2)測定波長の妥当性評価
2.1.4 具体的な評価例と留意点
第2節 範囲 (Range) の設定のポイント
1.特異性の評価方法及び判定基準の一般論
2.範囲の評価例と留意点
①定量法：
②含量均一試験：
③溶出試験：
④純度試験（定量試験）：
⑤有効成分の定量法と純度試験が1つの試験で同時に行われ,
有効成分の表示量の100％を含む試料のみが標準として用いられる場合
第3節 真度 (Accuracy)の設定のポイント
1.真度の評価方法及び判定基準の一般論
1.1 純度試験（定量試験）における真度の評価方法
1.2 定量法における真度の評価方法
1.3 判定基準
2.真度の評価例と留意点
2.1 定量法（液体クロマトグラフィー法）における真度の評価例
2.1.1 測定試料
2.1.2 測定試料の調製方法
2.1.3 評価方法
2.1.4 評価基準
2.1.5 真度の評価における留意点
第4節 併行精度 (Repeatability)の設定のポイント
1.併行精度の評価方法及び判定基準の一般論
1.1 精度の一般論
1.2 併行精度の評価方法及び判定基準
2.併行精度の評価例と留意点
2.1 併行精度の評価例
2.2 併行精度の留意点
第5節 室内再現精度(Intermediate precision)の設定のポイント
1.室内再現精度の評価方法及び判定基準の一般論
1.1 室内再現精度の一般論
1.2 室内再現精度の評価方法
1.3 実験計画法の利用について
＜室内再現条件1因子の場合＞
＜室内再現条件2因子の場合＞
1.4 室内再現精度の判定基準
2.室内再現精度の評価例と留意点
2.1 評価例
2.2 留意点
第6節 直線性 (Linearity)の設定のポイント
1.直線性の評価方法及び判定基準の一般論
2.直線性の評価例と留意点
2.1 定量法
2.1.1 バリデートする定量法（例）
(1)測定試料
(2)測定試料の調製方法
(3)評価方法
(4)判定基準
2.2 含量均一性試験
2.3 溶出試験
2.4 純度試験（定量試験）
第7節 検出限界 (Detection limit)の設定のポイント
1.検出限界の評価方法及び判定基準の一般論
2.検出限界の評価例と留意点
2.1 視覚的評価に基づく方法
2.2 シグナル対ノイズに基づく方法
2.3 レスポンスの標準偏差と検量線の傾きに基づく方法
第8節 定量限界 (Quantitation limit)の設定のポイント
1.定量限界の評価方法及び判定基準の一般論
2.定量限界の評価例と留意点
2.1 シグナル対ノイズに基づく方法
2.2 レスポンスの標準偏差と検量線の傾きに基づく方法
第3章 各試験における分析法バリデーションの実践とまとめ方
1.分析法バリデーション
1.1 分析法バリデ-ションの目的
1.2 分析法バリデ-ションに使用する試料
1.3 分析能パラメータ
2.確認試験
3.純度試験
3.1 検出限界と定量限界
3.1.1 検出限界の定義
3.1.2 検出限界と定量限界の決定方法
3.2 直線性
3.3 真度，精度
3.3.1 真度
3.3.2 精度
4.不純物限度試験
5.製剤試験
5.1 溶出試験液の選択
5.2 分析能パラメータ
第4章 分析機器のバリデーションとシステム適合性試験の実践手法
1.HPLC各モジュールのバリデーション項目及び方法と分析に及ぼす影響
1.1 ポンプの性能確認と保守
(1)流量正確さ(真度)
(2)流量安定性(精度)
(3)グラジエント正確さ（真度）と再現性(精度)
(4)保守
2.オートサンプラの性能確認と保守
(1)注入量正確さ（真度）
(2)注入量再現性(精度)
(3)保守
3.カラムオーブンの性能確認と保守
(1)温度正確さ(真度)
(2)温度安定性
4.検出器の性能確認と保守
(1)波長正確さ
(2)ノイズレベル
(3)ベースラインドリフト
(4)保守
5.データ処理装置の性能確認
(1)信号変換正確さ(真度)
(2)面積値正確さ（真度）
6.日常の点検
7.システム適合性試験
8.システム適合性を確保するための分析シーケンス
◇ 第10部 グローバルGMPに沿った試験検査室管理の実務 ◇
第1章 GMPに沿った品質試験の実施と記録の作成・保管
第1節 試薬・試液・標準品の管理法
1.試薬・試液・標準品（標準物質）の管理法
1.1 試薬，試液および標準品（標準物質）の管理の意義
1.2 試薬，試液および標準品（標準物質）の定義
1.3 試薬，試液および標準品（標準物質）の一般的管理
1.4 試薬，試液および標準品（標準物質）の管理方法
1.4.1 試薬の管理方法
1.4.2 試液の管理方法
(1)標準品の管理
(2)標準物質の管理
第2節 受け入れ試験および試験省略時の確認事項
1.品質管理に係る規制
2.原料及び資材の受入れ時の試験検査の一部省略
3.製品における定期的試験／スキップ試験及び工程内試験の利用
(1)定期的試験／スキップ試験
(2)工程内試験の利用
4.注意事項
第3節 生データ管理および，試験結果の信頼性保証
1.生データの定義
2.生データの種類
3.生データになる条件
4.生データの取り扱い
5.生データの管理と保管
6.試験結果の信頼性保証
第4節 安定性試験の実施と管理
1.安定性試験の実施について
1.1 安定性試験の実施の流れ
1.1.1 安定性試験計画書の作成
(1)検体
(2)包装形態
(3)試験項目
(4)測定時期
(5)保存条件
(6)試験期間
1.1.2 試験の実施
(1)試験指図書（試験指示書）
(2)試験結果の確認及び承認
1.1.3 結果の評価
(1)長期安定性試験終了後の評価
(2)長期安定性試験の途中段階での評価
1.1.4 安定性試験報告書の作成
(1)安定性試験結果
(2)結論
2.安定性試験の管理について
2.1 安定性保管庫の管理
2.1.1 日常の管理
2.1.2 定期的な管理
2.2 検体の管理
2.2.1 検体の採取方法
2.2.2 採取した検体の試験期間中の保存方法
2.3 試験実施者の管理
2.4 試験結果の管理
2.5 保存条件の管理
2.6 OOS及び逸脱の管理
2.6.1 逸脱の管理
2.6.2 OOSの管理
2.7 変更管理
第5節 保存検体の管理
1.検体の送受領
1.1 検体の送受領の際に想定されるトラブル事例
2.保存設備の準備
2.1 保存設備の準備で想定されるトラブル事例
3.検体の保存（入庫）
3.1 検体を保存する際に想定されるトラブル事例
4.保存中の検体の管理
4.1 保存中の検体管理で想定されるトラブル事例
4.2 保存中の検体に関する異常発生時の対応
5.保存検体の取出し（出庫）
5.1 検体を取り出す際に想定されるトラブル事例
6.取出し後の検体の管理
6.1 取出し後の検体管理で想定されるトラブル事例
第2章 製品品質レビューのポイント
1.Product Quality Reviews概要
1.1 Product Quality Reviewsの対象範囲
1.2 Product Quality Reviewsの期待される効果
1.3 Product Quality Reviewsの要求事項
2.品質・医薬品品質システム・品質マネジメントシステム
2.1 品質の定義・種類
2.2 医薬品品質システム
2.3 品質マネジメントシステム
3.試験検査室管理における製品品質レビューのポイント
3.1 品質(QC)部門における製品品質レビューのポイント
3.2 品質保証(QA)部門／監査／自己点検における製品品質レビューのポイント
◇ 第11部 グローバル化に対応したGMP監査/レビューのポイント ◇
第1章 見るべきポイント、効果的な監査計画の立て方
1.GMP監査とは
2.グローバルなGMP監査における遵守及び参考にすべき規則
2.1 国内の規則
2.2 国外の規則
3.GMP監査を行う側の姿勢
4.理想のGMP監査システム
5.GMP監査における重要な確認ポイント
5.1 契約前のGMP監査のポイント
5.2 契約（バリデーション）後のGMP監査
5.3 定期のGMP監査
5.4 臨時のGMP監査
6.一般的なGMP監査の流れ
6.1 GMP監査手順
6.1.1 日程調整
6.1.2 監査通知の送付
6.1.3 監査の実施
6.1.4 監査結果の評価
6.1.5 監査結果の通知
6.1.6 製造業者の改善結果報告書の受領と確認
7.監査結果の評価方法
8.GMP監査での確認事項
8.1 GMP監査での確認事項
8.2.1 製造業者に関する確認事項
8.2.2 製造管理に関する確認事項
8.2.3 品質管理・試験に関する確認事項
8.2.4 衛生管理に関する確認事項
8.2.5 各種手順書
第2章 効果的なGMP監査の技法
（監査における指摘の注意点および、その効果的な面談の技法）
1.システム監査と製品監査
2.監査技法のポイント（演繹法監査と帰納法的監査）
3.監査における面談技法
4.不適合の抽出（およびその指摘仕方）のポイント
5.（読み手に納得性ある）監査所見（指摘事項報告書）の作成方法
(1)指摘の拠り所(監査基準)
(2)客観的事実
6.指摘事項報告書の事例
(1)指摘事項報告書の様式
(2)指摘事項報告書に記載すべき事項
(3)指摘事項報告書の様式及び記載事例
第3章 監査結果のフォーローアップ
1.指摘事項の現場へのフィードバック
1.1 指摘の仕方の基本
1.2 監査で見つけられた問題文書
1.2.1 確認者の仕事も含めた事例解説
2.是正措置・予防措置（CAPA）管理の導入
2.1 根本原因の究明
2.2 Q10
2.3 クロージング
3.品質リスクアセスメント（リスク分析、リスクコントロール）
4.年次レビューのポイント
第4章 監査の盲点！事例で学ぶレビューの抜け・QA業務の落とし穴
1.監査の種類
1.1 自己点検
1.2 製品製造の委託先、原料供給工場への外部監査
1.3 ISO基準関連の内部監査、審査
1.4 デユーデリジェンス
2.J-GMPと欧米GMPとの違い
2.1 経営者責任
2.2 CAPA、マネジメントレビューについて
2.3 製品年次照査
2.4 デザインスペースと監査
2.5 ジェネリック医薬品のテストバッチの製造スケール
3.監査の手順
3.1 GMP監査のベース
3.2 品質システム（Quality System）
3.3 設備・機器のシステム（Facility and Equipment System）
3.4 原材料システム（Material System）
3.5 製造システム（Production System）
3.6 包剤・ラベルシステム（Packaging and Labeling System）
3.7 試験検査システム（Laboratory Control System）
◇ 第12部 各国GMP査察における指摘事項の傾向分析と対処法 ◇
第1章 海外製造所GMP適合性調査での照会事項対応
1.GMP適合性調査について
1.1 書面調査
1.1.1 製造所の概要及び品目の概要に関する書類についての照会事例
1.1.2 製造所の配置図，構造設備についての照会事例
1.1.3 GMP 文書体系についての照会事例
1.1.4 製造工程に関する資料についての照会事例
1.2 実地調査
第2章 FDA Warning Letter
第1節 総括
1.業態と国籍
1.1 剤形別分類
1.2 剤形別における国別分類
2. 指摘内容の傾向
2.1 剤形別における指摘数
2.2 指摘事項の傾向（製剤）
2.3 指摘事項の傾向（原薬）
3.警告文書の指摘傾向からの考察
第2節 化学合成医薬品
1.非無菌原薬
1.1 非無菌原薬の製造施設（メキシコ）
1.2 非無菌原薬の製造施設（中国）
1.3 非無菌原薬および製剤の複合施設（インド）
2.非無菌製剤
2.1 非無菌製剤の製造施設（米国）
2.2 非無菌製剤とOTCの複合施設（米国）
第3節 バイオ医薬品
1.無菌医薬品
1.1 無菌製剤および原薬製造の複合施設（米国）
1.2 無菌製剤の施設（ポーランド）
1.3 無菌製剤および非無菌製剤の複数施設（カナダ1、米国2）
2.血液製剤およびバイオワクチン
2.1 血液製剤の製造会社（米国）
第3章 EMA・PIC/Sに於ける査察指摘事項の傾向とその具体例
1.PIC/S 加盟当局によるGMP査察での指摘事項傾向とその対応
・PIC/S加盟当局による査察での査察官の視点（プラントツアー＆ドキュメントチェック）
・ドキュメントについて
・ICH Q9（QRM）に対する要求事項
・構造設備（倉庫、製造設備、QCLabなど）のツアー確認
・査察でのドキュメントチェックについて
カナダ当局の例
豪州（オーストラリア）保健省薬品・医薬品行政局（TGA（Therapeutic Goods Administration）による査察事例
・カナダ当局の査察での総括事項
文書の保管室について
自己点検に関して
指摘事項について
第6章 無菌医薬品（原薬・中間体）のFDA、EU（MHRA）査察手順、手法の比較
1.FDA査察事例
1.1 FDA査察 一般的な事例
1.2 FDA査察 無菌原薬に関する事例
1.2.1 プラントツアー
1.2.2 無菌施設
1.2.3 無菌試験室
1.3 FDA査察 無菌工程および合成工程事例
1.4 FDA査察 無菌中間製品事例
1.5 FDA査察 無菌関係指摘事項例
1.5.1 FDA査察 無菌関係指摘事項例 水溶液が入った容器
1.5.2 FDA査察 無菌関係指摘事項例 クリーンルームでのモニタリング
1.5.3 FDA査察 無菌関係指摘事項例 作業者モニタリング
1.6 FDA査察 査察終了以降の流れ
2.MHRA査察事例
2.1 MHRA査察 無菌原薬事例
2.2 MHRA査察 無菌原薬・中間製品事例
2.3 MHRA査察 無菌関係指摘事項例
2.4 MHRAの査察 査察終了以降の流れ
(1)指摘事項の種類
(2)Response
3.3極の査察手法について
3.1 【FDA査察の特徴】
3.2 【MHRA査察の特徴】
4.査察時の留意点
◇ 第13部 リスク分析ツールの詳細と活用の留意点 ◇
第1章 原因追究のための正しい「なぜなぜ分析」の進め方
1.「なぜなぜ分析」とは？
2.「なぜ」を繰り返す前に実施すべきこと
2.1 原因追究しなければならない課題(テーマ)をしっかり抽出する
2.2 発生形態を見極める
2.3 事実を的確に表現する
2.3.1 先入観が入った表現に気をつけよう
2.3.2 変化のしかたを的確に捉えよう
2.3.3 できるだけポイントを絞った、的確な表現にしよう
2.4 原因追究すべき対象をしっかり把握する
2.4.1 発生状況をしっかりつかもう
2.4.2 部品名、作業項目を確認する
2.4.3 役割を確認する
2.4.4 つながり・順序を確認する
2.5 前提条件を確認する（要因として排除できるものをリストアップする）
3.狙いを外さず「なぜなぜ分析」を実施するための10の定石
3.1 第1則 「事象」や「なぜ」は、ワンカット表現にする
3.2 第2則 出だしの「なぜ1」は、発生部位・形態に着目し、発生原則(条件)をもとに表現する
3.3 第3則 逆に読み返しても、順序良く論理がつながるように「なぜ」を展開する
3.4 第4則 並列に挙げた「なぜ」がすべて発生しなかったら、前の「なぜ」は発生しないかをチェックする
3.5 第5則 分析のねらいを踏まえた「なぜ」を展開する
3.6 第6則 誰もが同じイメージできる「なぜ」を表現する
3.7 第7則 形容詞を使う場合は、比較の対象を明確にする
3.8 第8則 個人的な話（臨床心理面）には「なぜ」で踏み込まない
3.9 第9則 再発防止策を見出せるところまで「なぜ」を繰り返す
3.10 第10則 現場・現物で、「なぜ」を検証する
第2章 FMEA／FTA
第3章 HAZOP
1.HAZOPとは
2.HAZOPの基本的考え方
3.HAZOPの基本手順
3.1 参加メンバー
3.2 HAZOP解析対象範囲を分割する
3.3 正常状態からのずれを想定する
3.4 ずれの原因を洗い出す
3.5 ずれがプロセスに与える影響を検討する
3.6 現状の安全対策で十分か，追加対策が必要かを検討する
3.7 解析結果を記録し，全体を通して最終確認をする
4.HAZOPは万能では無い
◇ 第14部 各行政機関でのGMP適合性調査の実施状況 ◇
1．業態別事業所数
2．適合性調査申請件数
3．適合性調査実施状況
4．主な指摘事項
5．調査体制
上記項目について各地域のGMP適合性調査担当者の方に、可能な範囲でご回答いただいた。
ご協力いただいた行政機関は以下の通りです。
・北海道 ・青森県 ・秋田県 ・山形県 ・茨城県 ・栃木県 ・埼玉県 ・千葉県 ・新潟県 ・岐阜県
・静岡県 ・三重県 ・奈良県 ・岡山県 ・広島県 ・徳島県 ・香川県 ・熊本県 ・大分県
◇ 第15部 査察ツアーでよく見られる部分、自社の判断に委ねられているケースへの対応 ◇
「GMPやガイドラインには明確に記載がない各社の判断に委ねられているケース」や「グレーゾーンへの対処法」「査察ツアーでよく見られる部分」等、判断に困る部分について、経験豊富な方がどのような判断を下すのか。考えや傾向をご回答頂いた。
・正社員とパート社員の比率、あるいは品質部門と製造部門の人員比率を質問されるが、
適切な比率とはいくら位なのか。
・年一回程度しか製造しない品目を製造する前に、教育訓練を実施する必要と考えるか。
・立体倉庫で原料・資材の合格品、不合格品、試験待ち品はコンピュータ管理されており、ステイタス表示はない。
コンピュータシステムバリデーションを実施していれば、ステイタス表示は不要と考えるか。
・更衣の時に、靴下を履き替えるのが良いのか、欧米のように重ね履きが良いのか。
・工程管理の定期照査を実施するに先立ち、バリデーション実施計画書を作成・発行する必要と考えるか。
など40問程度
◇ 第16部 各製薬GMP工場の紹介 ◇
第1章 住友化学 大坂工場（岐阜プラント、岡山プラント）の受託工場紹介
1.組織
2.施設・設備
3.製品
4.品質保証体制
4.1 品質システム
4.2 査察実績
第2章 東洋カプセルの受託工場紹介
1.製造内容
1.1 製造品目
1.2 製造ロット数
1.3 査察の対応
- 民間企業による主な査察事例
- 公的機関による主な査察事例
1.4 工場の外観
1.5 工場施設内
第3章 ニプロファーマグループの製造受託実績と各工場の紹介
1.cGMPに対応した製造開発
1.1 製品ライフサイクル
1.2 cGMP運用を見据えた技術開発
1.3 開発から商業生産に向けた技術移転での要件
2.バリデーション
2.1 バリデーションの種類
2.1.1 Stage 1 - Process Design
2.1.2 Stage 2 - Process Qualification
2.1.3 Stage 3 - Continued Process Verification
2.2 今後のバリデーションのあり方
2.3 バリデーションと品質の一貫性
3.プロセスバリデーションとcGMPの品質システム
3.1 cGMPが求める逸脱管理
3.2 cGMPが求める変更管理
3.3 年次レビュー
4.FDAとPIC／Sのプロセスバリデーションのあり方
第4章 日本新薬(株) 小田原総合製剤工場の紹介
1.主力2号棟の構造
2.製造品目と製造ロット数
3.主力2号棟：製剤エリア(1階)・包装エリア(3階)の設計平面図
4.工場の外観写真
5.工場建屋のレイアウト、他
6.査察の対応経験
7.工場内部の写真
