目次

はじめに　環境衛生管理における各国の規制動向

第1章 環境モニタリングに必要な3極GMP・WHO・ISO要求
1. 無菌医薬品製造の環境管理の必要性
2. 環境管理における3極清浄度要件
　2.1 ISO清浄度区分
　2.2 国際的潮流
　2.3 FDA無菌製剤ガイドラインとの相違
　2.4 日本薬局方における製造区域の分類と作業内容
3. 環境モニタリングに関するガイドライン等
　3.1 環境モニタリングプログラム
　3.2 環境モニタリングプログラム（PIC/S GMPガイドライン Annex 1）
4. 無菌医薬品の製造に係る作業者への衛生教育
5. 作業員の監督

第2章 空調設備からみた効率的な微生物汚染リスク低減と，ICH Q9・Q10を利用したバリデーション対象の絞り込み
1. 医薬品工場の空調の特徴
2. 医薬品工場に関係する法規・指針・規範・規格・業界標準等
3. 空調設備による効率的な微生物汚染リスク低減のための医薬クリーンルームの4原則
　3.1 菌を持ち込まないために，塵埃を持ち込まない
　　3.1.1 人・モノを介して持ち込まれる菌・塵埃を最小限にする
　　3.1.2 空気を介して持ち込まれる塵埃を最小限にする
　　3.1.3 防虫対策を実施する
　3.2 菌を発生させないために，塵埃を発生させない
　　3.2.1 人・モノからの塵埃発生を最小限にする
　　3.2.2 菌を発生させない
　3.3 菌を堆積させないために，塵埃を堆積させない
　　3.3.1 室内を塵埃が堆積しにくく，かつ清掃を行いやすい構造にする
　　3.3.2 内装材・室内設置機器等が帯電しないようにし，塵埃の付着を最小限にする
　3.4 菌を排除するために，塵埃を排除する
　　3.4.1 空調・換気設備により塵埃を排除する方法
　　3.4.2 菌を排除する
4. リスクマネジメントプロセスを利用した空調設備におけるバリデーション対象の絞り込み
　4.1 バリデーション対象エリア
　　4.1.1 重要工程を対象とする例
　　4.1.2 管理グレードを定義し，特定の管理グレードを対象とする例
　4.2 バリデーション対象システム・機器
　　4.2.1 インパクトアセスメントによる対象空調システムの絞り込み
　　4.2.2 リスクアセスメントによる対象空調システムの中の対象機器の絞り込み
5. バリデーションの実施
　5.1 DQ
　5.2 IQ
　5.3 OQ
　　5.3.1 HEPAフィルタリークテスト
　　5.3.2 室内循環回数，吹出風速
　　5.3.3 空調用HEPAフィルタ差圧
　　5.3.4 温度・湿度
　　5.3.5 気流方向，室圧・室間差圧
　　5.3.6 清浄度
　　5.3.7 キャリブレーション
　　5.3.8 コンピュータ化システムバリデーション（CSV）
おわりに

第3章 グレード別にみる構造設備の設計とGMP
はじめに
1. 製造フローおよび清浄度ゾーニング
　1.1 無菌操作法?従来型の開放系クリーンブースを用いる場合
　1.2 無菌操作法?RABS（アクセス制限バリアシステム）を用いる場合
　1.3 無菌操作法?アイソレータを用いる場合
　1.4 最終滅菌法
2. グレードA（ISO5）区域（重要区域/無菌操作区域）
　2.1 充填部 ?従来型の開放系クリーンブースの場合
　2.2 充填部 ?RABS（アクセス制限バリアシステム）の場合
　2.3 充填部 ?アイソレータの場合
　2.4 アルミキャップの巻締め部
　2.5 その他のグレードA（ISO5）設備
　　2.5.1 凍結乾燥機ローディング用の一方向気流
　　2.5.2 オートクレーブ取出部のクールダウン用一方向気流
　　2.5.3 一方向気流付き移動台車
3. グレードB（ISO7）区域（直接支援区域/無菌操作区域）
　3.1 従来型の開放系クリーンブースのバックグランド
　3.2 RABSのバックグランド
　3.3 アルミキャップの巻締め部
4. グレードC（ISO8）区域（その他の支援区域）
　4.1 秤量，調製エリア
　4.2 最終滅菌製剤の充填部
　4.3 アルミキャップの巻締め部
　4.4 器具類の最終リンスからオートクレーブへのローディングを行うエリア
　4.5 アイソレータのバックグランド
5. グレードD区域（その他の支援区域）
　5.1 最終滅菌製剤の調製エリア
　5.2 器具類の初期洗浄を実施するエリア
　5.3 洗浄滅菌トンネルの設置エリア
　5.4 アイソレータのバックグランド
　5.5 アルミキャップの巻締め部
おわりに

第4章 環境モニタリングに関するSOP作成
はじめに
1. 施設の立ち上げから環境モニタリングの実施までの留意点
　1.1 施設の設計及び建設における留意点
　1.2 校正
　1.3 コンピュータ化システム
　1.4 文書及び記録管理システム
　1.5 装置の清掃･保管及び使用記録
　1.6 試験検査室管理記録
　1.7 汚染管理
　　1.7.1 一般管理
　　1.7.2 微生物学的汚染の管理
　　1.7.3 その他
　1.8 封じ込め
　1.9 職員
　　1.9.1 職員の適格性
　　1.10 教育訓練
　　1.11 職員の衛生管理
　　1.12 バリデーション
2. 医薬品開発の経緯
3. 各種区域における管理項目の概要
　3.1 クリーンルーム（エリア）
　3.2 製品保管庫
　3.3 原材料保管庫（取り扱う原料の特性によっては封じ込め対応が必要）
　3.4 資材（備品）保管庫
　3.5 廊下（エレベータ/ダムウェータを含む）
　3.6 物品搬入･搬出エリア
　3.7 管理区域出入
　3.8 施設出入
　3.9 施設周囲
4. 各種環境区域のSOPの記載項目
　4.1 表紙：各区域共通
　4.2 本文
　　4.2.1 グレードA，B，C，D（又はISO 5, 7, 8, 9又はクラス100, 10000, 100000）並びに微生物管理対象項目
　　4.2.2 施設の保守及び衛生管理対象項目
　　4.2.3 施設作業者（利用者）の教育対象項目
　　4.2.4 原材料保管庫対象項目
　　4.2.5 高薬理活性又はバイオハザード対象項目（無菌管理を含む）
5. 参考資料：適格性評価マスタープラン（QMP）SOPフォーマット
おわりに

第5章 製造区域における滅菌/洗浄バリデーション
はじめに
1. 滅菌バリデーションとは
　1.1 背景
　1.2 原則
　1.3 滅菌バリデーションの適用範囲
　1.4 滅菌方法
　1.5 品質管理
　　1.5.1 文書化
　　1.5.2 管理監督者
　　1.5.3 滅菌バリデーションに係る責任者の業務
　1.6 滅菌剤
　1.7 プロセス及び装置
　1.8 文書化
　　1.8.1 プロセス及び装置製造機器の滅菌及びバリデーション
　1.9 滅菌バリデーションの実施
　　1.9.1 滅菌バリデーション手順書
　　1.9.2 滅菌バリデーション計画書
　　1.9.3 滅菌バリデーション機器の適格性評価
　1.10 滅菌バリデーションの照査及び承認
　1.11 日常管理及び維持
　1.12 変更管理
　1.13 装置の保守
　1.14 適格性の再確認
2. 洗浄バリデーション
　2.1 目的
　2.2 範囲
　2.3 文書化
　2.4 洗浄バリデーションプロトコルの承認
　2.5 洗浄バリデーションプロトコル作成時の考慮事項
　2.6 洗浄バリデーションプロトコルの項目例
　2.7 洗浄手順の作成
　2.8 洗浄方法の選定
　2.9 洗浄バリデーション報告書
　2.10 サンプリング
　　2.10.1 スワブ試料
　　2.10.2 リンス試料
　2.11 分析法
　2.12 洗浄効果の判定
　2.13 洗浄バリデーション報告書

第6章 無菌/非無菌製造に関わる原薬，容器等における管理基準
1. 無菌/非無菌製造に関わる原薬，容器等における管理とは
2. 無菌製剤における管理
　2.1 無菌とは
　2.2 無菌を保証するとは
　2.3 製品の無菌性保証と製造管理
　2.4 無菌操作区域への入室制限
　2.5 無菌操作区域内での作業者の行動制限
　2.6 更衣室管理
　2.7 無菌医薬品製造の作業者に対する衛生管理教育の考え方
　　2.7.1 アイソレータによる汚染リスクの回避
　　2.7.2 アイソレータの運用と維持管理
　　2.7.3 アイソレータシステムの使用にあたっての教育訓練
　　2.7.4 RABSによる汚染リスクの回避
　　2.7.5 RABSの使用にあたっての教育訓練
　2.8 無菌医薬品製造の作業者に対する教育訓練でカバーすべき項目
　　2.8.1 無菌操作法に係る作業に関する手順書の作成
　　2.8.2 教育訓練計画
　　2.8.3 教育内容
　　2.8.4 無菌医薬品の製造に関わるもの以外への教育
　　2.8.5 教育訓練の効果の評価
　　2.8.6 プロセスシミュレーション
　　2.8.7 新規作業者
3. 非無菌製剤における管理
　3.1 異物混入防止
　　3.1.1 毛髪対策
　　3.1.2 防虫対策
　　3.1.3 非無菌医薬品の製剤及び医薬品原料の許容基準
　　3.1.4 供給者との取決め
おわりに

第7章 環境モニタリングにおけるサンプリングプログラム計画
　　　　～実施方法/サンプリングポイント/判定基準～
はじめに
1. 環境モニタリングプログラム概要
　1.1 環境モニタリングの適用範囲
　1.2 各フェーズにおける環境モニタリング
2. プロジェクト時における環境モニタリング実施要領
　2.1 適用範囲
　2.2 環境モニタリング実施要領
　2.3 不具合管理
　2.4 エンジニアリング・チェンジマネジメント
3. 運用時/リタイアメント時における環境モニタリング実施要領
　3.1 適用範囲
　3.2 環境モニタリング実施要領
　3.3 逸脱管理/不具合管理
　3.4 変更管理/エンジニアリング・チェンジマネジメント
4. 温湿度モニタリング実施要領
　4.1 温湿度測定実施方法
　4.2 温湿度サンプリングポイント
　4.3 温湿度判定基準
5. 清浄度（微粒子）モニタリング実施要領
　5.1 清浄度（微粒子）測定実施方法
　5.2 清浄度（微粒子）サンプリングポイント
　5.3 清浄度（微粒子）判定基準
6. 風速/気流方向モニタリング実施要領
　6.1 風速/気流方向測定実施方法
　6.2 風速/気流方向サンプリングポイント
　6.3 風速/気流方向判定基準
7. 差圧/気流モニタリング実施要領
　7.1 差圧/気流測定実施方法
　7.2 差圧/気流サンプリングポイント
　7.3 差圧/気流判定基準
8. 微生物モニタリング実施要領
　8.1 空中浮遊微生物測定実施方法
　8.2 表面付着微生物測定実施方法
　8.3 落下微生物測定実施方法
　8.4 微生物培養方法
　8.5 微生物サンプリングポイント
　8.6 微生物判定基準
9. 環境モニタリングにおけるスタンダード（基準書）/SOP（標準操作手順書）と教育訓練
おわりに

第8章 微生物サンプリング・生菌数測定・同定手法
はじめに
1. 環境微生物のサンプリング
　1.1 空中浮遊微生物の測定
　　1.1.1 落下菌測定法
　　1.1.2 浮遊菌測定法
　1.2 表面付着微生物の測定法
　　1.2.1 コンタクトプレート法
　　1.2.2 拭き取り法
2. 環境微生物の生菌数測定法
　2.1 カンテン平板法（塗抹法・混釈法）
　　2.1.1 カンテン平板塗抹法
　　2.1.2 カンテン平板混釈法
　2.2 メンブランフィルター法
　　2.2.1 フィルター法の特徴
　2.3 カンテン培地の培養
　2.4 判定方法
3. 微生物の同定
　3.1 製造環境から検出される細菌類
　　3.1.1 グラム陽性桿菌
　　3.1.2 グラム陽性球菌
　　3.1.3 グラム陰性桿菌
　　3.1.4 グラム陰性球菌
　　3.1.5 抗酸菌
　　3.1.6 酵母
　3.2 細菌同定の基礎技術
　　3.2.1 細菌の純粋培養
　　3.2.2 グラム染色とは
　　3.2.3 グラム染色の手順
　　3.2.4 カタラーゼ試験
　　3.2.5 糖の酸化・発酵試験（＝O/F試験）
　　3.2.6 抗酸染色
　　3.2.7 オキシダーゼ試験
　　3.2.8 運動性試験
　　3.2.9 簡易同定キットの活用
　3.3 迅速同定法の概要
おわりに

第9章 環境管理基準値からのアラート・アクションレベル・逸脱対応と手順書作成
はじめに
1. 環境モニタリング
　1.1 環境微生物管理
　1.2 環境微粒子管理
　1.3 室圧・室間差圧管理
　1.4 温湿度管理
2. アラート・アクションレベルの設定
　2.1 アラートレベル（警報基準値）
　2.2 アクションレベル（処置基準値）
　2.3 基準値設定
3. 傾向分析
　3.1 統計処理
　　3.1.1 移動平均法
　　3.1.2 管理図
4. 逸脱事例と原因
　4.1 環境微生物における逸脱事例
　4.2 環境微粒子における逸脱事例
　4.3 室圧・室間差圧における逸脱事例
　4.4 温湿度における逸脱事例
5. 逸脱対応
　5.1 環境微生物における逸脱対応
　　5.1.1 応急措置
　　5.1.2 原因調査
　　5.1.3 製品品質への影響確認
　　5.1.4 是正措置・改善対策
　5.2 環境微粒子における逸脱対応
　　5.2.1 応急措置
　　5.2.2 原因調査
　　5.2.3 製品品質への影響確認
　　5.2.4 是正措置・改善対策
　5.3 室圧・室間差圧における逸脱対応
　　5.3.1 応急措置
　　5.3.2 原因調査
　　5.3.3 製品品質への影響確認
　　5.3.4 是正措置・改善対策
　5.4 温湿度における逸脱対応
　　5.4.1 応急措置
　　5.4.2 原因調査
　　5.4.3 製品品質への影響確認
　　5.4.4 是正措置・改善対策
6. 手順書作成
おわりに

第10章 医薬品工場の防虫管理の概念と昆虫モニタリング方法と管理基準値の妥当性
はじめに
1. 医薬品工場の昆虫管理の目的とは
　1.1 諸外国のペストコントロール
　1.2 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
　1.3 昆虫管理の概念
　1.4 総合的害虫管理（IPM）とは
　1.5 農業分野の昆虫管理
　1.6 医薬品工場の昆虫管理
　1.7 医薬品工場の昆虫管理の問題点
　1.8 昆虫動態バリデーション
2. モニタリングの方法と考え方
　2.1 昆虫調査の考え方
　2.2 医薬品工場の昆虫調査方法
　2.3 サンプリングサイズの根拠
　2.4 昆虫の空間分布様式
　2.5 モニタリングの調査期間について
　2.6 CRのモニタリングサイズ
3. 管理基準値の妥当性
　3.1 管理基準値と混入との関係
　3.2 管理基準値の意味と根拠
　　3.2.1 捕獲指数による管理基準値
　　3.2.2 最大値管理の根拠
　　3.2.3 アラートレベルとアクションレベル
　　3.2.4 後追い調査
おわりに

第11章 ベンダー選択基準・監査と上手な管理方法
はじめに
1. ベンダーの選択
　1.1 ベンダーの選択から承認
　1.2 ベンダーの管理
　　1.2.1 ベンダーの認証
　　1.2.2 ベンダーの管理
2. ベンダー監査
　2.1 監査のタイプ
　2.2 監査頻度
　　2.2.1 固定した頻度
　　2.2.2 リスクベースの監査頻度
　　2.2.3 監査頻度の見直し
　2.3 監査の計画から実施
　　2.3.1 監査の計画
　　2.3.2 監査の準備
　　2.3.3 監査アジェンダ
　　2.3.4 参照ガイドライン
　　　2.3.4.1 環境モニタリング
　　　2.3.4.2 防虫管理
　　2.3.5 監査の実施
　　2.3.6 環境モニタリング及び防虫管理に関する指摘事項例
　　　2.3.6.1 米国FDAにおける指摘事項例
　　　2.3.6.2 アジア諸国のベンダー監査における指摘事項例
　2.4 監査後
　　2.4.1 監査レポート
　　2.4.2 CAPAの確認と監査完了
　　2.4.3 CAPAフォローアップ
おわりに

第12章 無菌/非無菌製造環境における3極当局の指摘事例
1. 過去の国内の指摘事項の例
2. 各種グレード環境の浮遊菌モニタリング
　2.1 指摘内容
　2.2 対処法
3. モニタリングのアラート・アクションレベル
　3.1 指摘内容
　3.2 対処法
　3.3 カット・オフ数値アプローチ、正規分布アプローチ
4. 環境モニタリングのデータに対する取扱い
　4.1 指摘内容
　4.2 対処法
5. 環境モニタリングに関するデータの収集，解析、アプローチ及び解釈
　5.1 指摘内容
　5.2 対処法
6. モニタリングの留意点：データの収集
　6.1 指摘内容
　6.2 対処法
7. モニタリングの留意点：データ解析
　7.1 指摘内容
　7.2 対処法
8. データ分析結果の解釈
　8.1 指摘内容
　8.2 対処法
9. 環境モニタリング調査を支える管理システム
　9.1 指摘内容
　9.2 対処法