著者

佐々木　次雄　　　　 武蔵野大学
立石　　伸男　　　　　中外製薬（株）
小川　　徹　　　　　　 第一三共（株）
村上　　大吉郎　　　 平原エンジニアリングサービス(株)
古賀　　裕香里　　　 サノフィ（株）
藤村　　真一　　　　　アピ（株）
脇坂　　盛雄　　　　　(株)ミノファーゲン製薬
杉山　　弘和　　　　　東京大学
渡邊　　英二　　　　　テルモ（株）
川崎　　英典　　　　　塩野義製薬（株）

目次

【 第 1 部 】　注射剤製造における無菌性保証

第1章　ISO 13408シリーズと関連無菌操作法ガイドライン
はじめに
1.　日米欧における無菌医薬品の製造方針
2.　世界的な規制関係：GMPを例に
3.　国際規格
　3.1　ISOとは
　3.2　ISO/TC 198の発足経緯
　3.3　ISO 13408シリーズ
　　3.3.1　ISO 13408-1：General requirements（一般要件）
　　3.3.2　ISO 13408-2: Filtration（ろ過滅菌）
　　3.3.3　ISO 13408-3: Lyophilization（凍結乾燥）
　　3.3.4　ISO 13408-4: Clean-in-place technologies（定置洗浄）
　　3.3.5 　ISO 13408-5：Sterilization in place（定置滅菌）
　　3.3.6　ISO 13408-6：Isolator systems
　　3.3.6　ISO 13408-7：Alternative processes for medical devices and combination products
　　　　（医療機器及びコンビネーション製品の代替製法）
　　3.3.7　ISO 18362：Manufacture of cell-based health care products - Control of microbial risks during processing
結論

第2章 3極規制当局によるGMP査察の指摘例
第1節　はじめに
第2節　無菌医薬品製造施設に対する3極規制当局の査察
　1　指摘事項の法的根拠
　2　無菌医薬品品製造所の査察の特徴
　3　査察の対象領域（システム）
　　3.1　品質システム
　　3.2　建物・施設及び設備・機器システム
　　　3.2.1　清浄度による分類
　　　3.2.2　構造設備の設計
　　　3.2.3　空調システム
　　　3.2.4　環境モニタリング
　　　3.2.5　設備機器の適格性確認（クォリフィケーション）
　　　3.2.6　防虫・防鼠
　　　3.2.7　清掃・消毒
　　3.3　原材料システム
　　3.4　製造システム
　　　3.4.1　滅菌バリデーション
　　　3.4.2　設備の定置洗浄（CIP）及び定置滅菌（SIP）
　　　3.4.3　洗浄バリデーション
　　　3.4.4　ろ過滅菌
　　　3.4.5　凍結乾燥
　　　3.4.6　容器・蓋栓の完全性
　　　3.4.7　プロセスシュミレーション（培地充填試験）
　　3.5　包装及びラベルシステム
　　3.6　試験室管理システム
第3節　無菌医薬品製造施設に対するFDAの査察ガイドライン

第4節　欧米当局査察の指摘例
　1　FDA
　2　EU（欧州）査察例 （Non-Conformance Report）
　3　日本 査察指摘例

第3章　注射剤容器（一次包装）の選定・無菌性保証
はじめに
1. 　注射剤容器（一次包装）の選定
　1.1　一般的な注射剤容器の種類と特徴
　　1.1.1　ガラスアンプル
　　1.1.2　プラスチックアンプル
　　1.1.3　ガラスバイアル
　　1.1.4　プラスチックバイアル
　　1.1.5　ガラスボトル、プラスチックボトル
　　1.1.6　プレフィルドシリンジ(ガラスシリンジ、プラスチックシリンジ)
　　1.1.7　プラスチックバッグ
　　1.1.8　カートリッジ製剤
　1.2　注射剤容器の構成部材毎の留意事項
　　1.2.1　ガラス容器
　　　1.2.1.1　材質について
　　　1.2.1.2　ガラス容器内表面の耐久性①デラミネーションについて
　　　1.2.1.3　ガラス容器内表面の耐久性①ガラス成分由来の異物について
　　　1.2.1.4　内面処理
　　　1.2.1.5　溶出物
　　1.2.2　プラスチック容器
　　　1.2.2.1　素材
　　　1.2.2.2　透明性
　　　1.2.2.3　水分透過性
　　　1.2.2.4　溶出物及び抽出物
　　　1.2.2.5　耐熱性
　　　1.2.2.6　漏れ
　　1.2.3　ゴム栓
　　1.2.4　キャップ
2.　注射剤容器の無菌性保証
　2.1　容器の無菌化
　　2.1.1　ガラス容器
　　2.1.2　プラスチック容器
　　2.1.3　ゴム栓
　2.2　菌の侵入防止（容器完全性の維持）
　　2.2.1　USP<1207> “Package integrity evaluation-sterile products”の概要
おわりに

第4章 注射用水のGMP管理 ～PIC/S・WHOが求める基準の違い～
はじめに
1. 　PIC/S GMP 指針Annex 1（人用無菌医薬品製造）における水関連記載事項
2. 　WHO GMP指針における製薬用水
　2.1　製薬用水の要件と使用に関する背景
　2.2　製薬用水管理の重要性
　2.3　製薬用水システムの一般原則
　2.4　水質規格
　2.5　水精製システム
　2.6　注射用水の製造
　　2.6.1　貯水および配水システム
　　2.6.2　貯水・配水及びユースポイントに関する要件
3.　無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針における製薬用水の配管・貯蔵関連
4.　製薬用水の配水系の配管材料に対する一般的な必要条件と管理法
　　4.1　製薬用水配管設備用のステンレス鋼
　　4.2　貯水槽
　　4.3　査察官の製薬用水に対する関心事項
　　4.4　熱交換器
　　4.5　ポンプ類
　　4.6　システムの平衡
　　4.7　配管内流速
　　4.8　層流と乱流
　　4.9　デッドレッグ（Dead Legs）とその回避
　4.10　水処理配管に対する査察上の留意点

第5章　注射剤製造現場における無菌性保証と汚染防止
はじめに
1. 　無菌医薬品の基本概念
　1.1　無菌（Sterile）の達成
　1.2　無菌性（Aseptic）の保証
2. 　無菌操作法（Aseptic）における無菌性保証と汚染防止へのアプローチの基本事項
　2.1　無菌環境という全体系
　2.2　品質の無菌性に直結する重要ポイント
　　2.2.1　空気供給システム
　　2.2.2　清浄環境の維持
　　2.2.3　人からの汚染リスク
　　2.2.4　装置由来の汚染リスク
3.　国際的な近年の傾向

第6章　注射剤製造におけるバリデーション
はじめに
1.　バリデーションの進め方
　1.1　バリデーションマスタープラン
　1.2　コミッショニング
　1.3　クオリフィケーションとバリデーション
　1.4　ユーザー要求仕様（URS）
　1.5　設計時の適格性確認試験（DQ）
　1.6　据付時の適格性確認評価（IQ）
　1.7　運転時の適格性確認評価（OQ）
　1.8　稼働時の適格性確認評価（PQ）
2.　製造設備・施設のバリデーション
　2.1　用水設備のバリデーション
　2.2　空調設備のバリデーション
　2.3　環境モニタリングのバリデーション
3.　滅菌保証に関するバリデーション
　3.1　滅菌保証の手法
　　3.1.1　ハーフサイクル法
　　3.1.2　オーバーキル法
　　3.1.3　バイオバーデン／BI併用法
　　3.1.4　絶対バイオバーデン法
　3.2　無菌区域の除染バリデーション
　3.3　薬液フィルターの無菌保証＜バクテリアチャレンジ試験＞
　3.4　装置・器具の滅菌バリデーション
　3.5　資材に関するバリデーション
　　3.5.1　加熱法のバリデーション
　　　3.5.1.1　湿熱滅菌法のバリデーション
　　　3.5.1.2　乾熱滅菌法のバリデーション
　　3.5.2　ガス法のバリデーション
　　3.5.3　放射線法のバリデーション
　　　3.5.3.1　ISO 11137 Method1
　　　3.5.3.2　ISO 11137 Method2
　　　3.5.3.3　VDmax法
　　　3.5.3.4　線量分布評価
4.　プロセスシミュレーション
5.　製造工程におけるバリデーション＜プロセスバリデーション＞
6.　洗浄バリデーション
7.　試験法バリデーション
おわりに

第7章　注射剤製造における逸脱・変更管理とヒューマンエラー事例
　第1節　注射剤における逸脱・変更管理～OOS/OOT・アラートレベル・アクションレベルの設定～
　はじめに
　1.　注射剤製造における逸脱管理
　　1.1　逸脱の分類・種類
　　1.2　逸脱の対応
　　1.3　アラートレベル・アクションレベル
　　1.4　OOS/OOT
　　1.5　応急措置
　　1.6　原因調査
　　1.7　製品品質への影響確認
　　1.8　是正措置・予防措置
　2.　注射剤製造における変更管理
　　2.1　変更の分類・種類
　　2.2　変更の手順
　　2.3　変更に関する検証
　　2.4　変更結果の報告・評価
　　2.5　変更管理に関する留意点
　おわりに

　第2節　逸脱・変更管理とヒューマンエラー事例
　1.逸脱・変更管理における対応
　　1.1 逸脱
　　　1.1.1　影響度の把握・当該ロットの処置
　　　1.1.2　原因究明と改善
　　1.2　変更管理
　2.　逸脱・変更管理による品質トラブル事例～注射剤製造における具体的ヒューマン事例～
　　2.1　計量エラー
　　　2.1.1　事象
　　　2.1.2　考察
　　2.2　滅菌器の部品交換が滅菌プログラムに影響し滅菌時間不足のエラー
　　　2.2.1　事象
　　　2.2.2　考察
　　2.3　充填工程でガラス瓶の破損時の作業エラー
　　　2.3.1　事象
　　　2.3.2　考察
　　2.4　アンプルの計数管理のエラー
　　　2.4.1　事象
　　　2.4.2　考察
　　2.5　ラベルなしのアンプル確認不備のエラー
　　　2.5.1　事象
　　　2.5.2　考察
　　2.6　不溶性異物試験の解釈のエラー
　　　2.6.1　事象
　　　2.6.2　考察
　　2.7　調整メースアップ時のヒューマンエラー
　　　2.7.1　事象
　　　2.7.2　考察
　　2.8　洗浄機SIPのヒューマンエラー
　　　2.8.1　事象
　　　2.8.2　考察
　　2.9　高圧蒸気滅菌機 ローディングパターンのヒューマンエラー
　　　2.9.1　事象
　　　2.9.2　考察
　　2.10　製品回収につながった資材メーカーのヒューマンエラーとその対応エラー
　　　2.10.1　事象
　　　2.10.2　考察
　　2.11　製品回収を引き起こしたラボエラー(ラボエラーに気づかなかった）
　　　2.11.1　事象
　　　2.11.2　考察
　　2.12　資材メーカー（菅瓶）の製造ライン変更による不溶性異物発生エラー
　　　2.12.1　事象
　　　2.12.2　考察
　3.　品質トラブルを起こさないために

【 第 2 部 】　注射剤製造における異物低減ノウハウ

第8章　注射剤における異物検査方法・基準設定及び抜取検査基準
　第1節　注射剤の異物検査～不溶性異物・不溶性微粒子・同定方法～
　1.　不溶性異物試験
　　1.1　人が行う検査
　　1.2　本薬局方の不溶性異物試験（JP17局から引用）
　　1.3　溶液である注射剤及び用時溶解して用いる注射剤の溶剤の不溶性異物試験
　　1.4　用時溶解する注射剤（凍結乾燥/粉末充填製剤）の不溶性異物試験
　　　 1.4.1　凍結乾燥/粉末製品（ゴム栓）の溶解
　　1.5　製造での全数外観検査（人による方法）
　　1.6　製造で全数外観検査（機械で行う方法）
　　1.7　機械のバリデーションとキャリブレーション
　 1.8　異物検出の確率と母不良率との関係
　 1.9　注射剤不溶性異物の限度見本の設定
　 1.10　標準サンプルの作成
　　　1.10.1　標準粒子を使う場合
　　　1.10.2　無塵衣（長繊維使用）のタオルを使う場合
　　　1.10.3　実際の不良品から作成する場合
　 1.11　非破壊による異物のサイズ/形状測定
　 1.12　異物の同定方法
　　　1.12.1　赤外顕微鏡FTIRによる測定
　　　1.12.2　電子顕微鏡X線マイクロアナライザーによる同定
2.　不溶性微粒子試験法（JP17局から引用）

　第2節　注射剤の抜取検査基準・サンプリング
　1.　品質管理での不溶性異物試験の抜取検査基準
　2.　JIS-Z9015のAQLの考えに基づくサンプル数について
　3.　QCの抜き取り検査でのロット保証について
　　3.1　QCの抜き取り検査の意味
　　3.2　総合的な保証
　　3.3. 17局改訂の“5秒“の時間記載について

　第3節　国内/海外の異物検査のハーモナイズと実際の相違

　第4節　検査者やQC担当者の教育訓練
　1.　人が見える異物の大きさ
　2.　訓練用/認定用の異物サンプル例
　　2.1　訓練用のサンプルの作成
　　2.2　認定用のサンプルの作成
　3.　訓練/認定の方法
　　3.1　訓練の方法
　　3.2　認定の方法
　　3.3　治験薬製造時の検査者の認定
　　3.4　JPに記載された“5秒”の反映

第9章　回収を減らす異物/微粒子の低減・混入防止事例
　1.　異物/微粒子混入防止の基礎
　　　1.1　繊維異物の低減策（輸液剤などにおいて）
　　　　1.1.1　充填液の初流を確認する
　　　　1.1.2　無塵衣のタオルを液が接するライン、部品の清拭には使わない
　　　　1.1.2 ゴム栓
　　　1.2　アンプル成形時の異物対策
　　　　1.2.1　ガラス微粉の付着
　　　1.3　フレークス発生原因とその改善
　　　　1.3.1　溶液のpH
　　　　1.3.2　経年にyる発生
　　　　1.3.3　リン酸塩による発生
　　　1.4　不溶性微粒子の改善Ⅰ（シリコン塗布ゴム栓、シリンジ）
　　　1.5　不溶性微粒子の改善Ⅱ（輸液の経年での増加）
　　　1.6　資材からの影響（ポリ袋）
　　　1.7　高額な製品の異物対策（ガラス溶着している異物の除去）
　　　1.8　ガラス片混入による回収
　　　1.9　参考
　　　　1.9.1　製品回収事例
　　　　1.9.2　同じ製造ラインで製造していた他社製品の製品回収
　2.　変更時の確認不十分による異物発生事例
　 　2.1　不溶性微粒子の改善Ⅲ（添加剤由来）
　　　　2.1.1　問題点
　　　　2.1.1　現地で調査
　　　　2.1.3　試験室で再現
　　　　2.1.4　仮説の設定と検証
　　　　2.1.5　銘柄変更（対策）
　　　　2.1.6　改善と歯止め
　 　2.2　不溶性異物の経年での増加（原薬の出発物質の変更）
　　　　2.2.1　不純物パターンの変化
　　　　2.2.2　製造時は問題なく、経年で問題に
　　　　2.2.3　新規不純物と二量体の同定
　　　　2.2.4 問題を防ぐには
　3.　海外製造所の異物改善事例
　 　3.1　導入品の異物低減（プラスチックアンプル）
　 　3.2　開発段階の取組みⅠ（海外製造品 イタリア編）
　　　　3.2.1　現地の製造所の理解と協力を得る
　　　　3.3.2 事実を見て問題点を理解してもらう
　　　　3.3.3 不溶性異物試験方法を伝達する（異物評価方法の確立）
　　　　3.2.4 どこから異物が入り込んでいるかの調査を行う（異物混入原因調査）
　　　　3.2.5 調査結果を考察し、改善を行う
　　　　3.2.6 評価を行い、改善したのかを確認する
　　　　3.2.7 異物改善アプローチの方法を伝達
　　　　3.2.8 受入れ試験結果のフィードバック実施
　　　3.3　開発段階の取組みⅡ（海外製造品 米国編）
　 　 3.4 全数選別した良品だけを購入する契約
　4.　参考品と注射剤の不溶性異物試験の安定性モニタリングのサンプルの取り方
　　　4.1 製品回収事例
　　　4.2　考察
　5.　難しいお客様対応事例（バイアル瓶内にガラス破片混入）
　　　おわりに

【 第 3 部 】　注射剤製造の効率化に向けて

第10章　注射剤製造プロセスの設計と改善の方法論
はじめに
1.　注射剤製造プロセスの設計問題
　1.1　設計対象としての注射剤製造プロセス
　1.2　設計問題としての理解
　1.3　多目的意思決定の考え方
　1.4　情報統合の考え方
2.　賦形剤使用を対象とするプロセス設計手法
　2.1　ベンジルアルコール使用プロセスの概要と課題
　2.2　設計手法の概要
　2.3　設計問題の設定
　2.4　品質評価モデルの構築
　2.5　経済性評価モデルの構築
　2.6　設計案の多目的評価
　2.7　まとめ
3.　製品ロス低減に向けたプロセス改善の計画手法
　3.1　注射剤製造における製品ロスに関する課題
　3.2　改善計画手法
　3.3　プロセスフローの分析
　3.4　プロセスデータの収集
　3.5　ロス要因の評価
　3.6　改善シナリオの生成
　3.7　改善シナリオの多目的評価
　3.8　まとめ
4.　おわりに

第11章　各注射剤における特有の留意点
　第1節　プレフィルドシリンンジの開発サイクル
　はじめに
　1.　医療ニーズと品質保証
　2.　医療機器としての設計管理
　　2.1　フィージビリティー段階
　　2.2　開発段階
　　　2.2.1　容器素材と製剤等との相互マッチングで注意したいポイント
　　　2.2.2　各極局方対応について
　　　2.2.3　シリンジ構成素材について
　　2.3　治験薬製造段階
　　2.4　工程設計段階
　　2.5　承認・市販段階
　おわりに

　第2節　凍結乾燥注射剤
　はじめに
　1.　プロセス理解
　2.　凍結乾燥プロセス設計手順
　　2.1　相図に対する理解
　　2.2　製剤液の物性評価
　　2.3　凍結乾燥機の特性評価
　　　2.3.1　伝熱係数
　　　2.3.2　バイアル伝熱係数の評価
　　2.4　製剤処方の特性評価
　　　2.4.1　既乾燥層水蒸気移動抵抗の評価
　　　2.4.2　製品温度プロファイル
　　　2.4.3　生産機でのデザインスペースの設定
　3.　PAT技術
　　　3.1　凍結乾燥領域を取り巻く環境
　　　3.2　凍結乾燥プロセスへの適用
　　　3.3　TM by SR法を使用した一次乾燥工程のモニタリング
　おわりに