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目次

第1章　日米欧3極における治験薬の品質保証
はじめに
1.　開発における治験薬の段階的な品質保証
2.　1997年の旧治験薬GMPの問題点
3.　治験薬GMP基準（2008年）通知の構成と主要論点の解説
　3.1　構成と目的
　3.2　バリデーションとベリフィケーション
　3.3　製造管理と品質管理
4.　欧米の状況
5.　初期臨床開発における課題
　5.1　第?相試験に用いる簡易製剤
　5.2　早期探索的臨床試験における品質保証

第2章　当局の視点から見た治験薬の製造管理及び品質管理に求められること
はじめに
1.　治験薬GMP及び医薬品GMPに共通する基本的な考え方
2.　医薬品品質システム
3.　治験薬GMP調査で確認すること
4.　治験薬GMP調査時に発出した指摘事項の傾向分析
5.　治験薬GMP調査における指摘事項例

第3章　治験用原薬におけるスケールアップと同等性担保
はじめに
1.　背景
　1.1　開発期間中における原薬製造の実際
　1.2　原薬品質の同等性
2.　製法変更時における同等性担保
　2.1　物理的品質における同等性
　2.2　不純物プロファイルにおける同等性
　　2.2.1　有機不純物
　　　2.2.1.1　cohort of concern
　　　2.2.1.2　クラス1～3不純物
　　　2.2.1.3　クラス4，5不純物
　　2.2.2　無機不純物（重金属）
　　2.2.3　残留溶媒
3.　管理戦略
4.　GMP及び信頼性保証の観点からの同等性
おわりに

第4章　開発段階に応じた適切なバリデーション/ベリフィケーション実施
はじめに
1.　製剤の開発研究
　1.1　製剤化研究から商用生産に至るまでの流れ
　1.2　治験薬製造
2.　3極における治験薬のバリデーション要求事項
　2.1　日本における要求事項
　2.2　米国における要求事項
　2.3　欧州における要求事項
3.　治験薬におけるバリデーション，クオリフィケーション
4.　治験薬の製造施設及び試験検査装置のバリデーション
5.　クリーンルーム，空調設備の環境管理に関するバリデーション
　5.1　環境モニタリング（生菌（空中浮遊菌，落下菌，付着菌），非生菌（空中浮遊微粒子））
　5.2　空調システム（差圧，気流方向，換気回数）
6.　製薬用水設備のバリデーション
7.　製造プロセスのバリデーション，ベリフィケーション
8.　滅菌バリデーション
9.　洗浄作業のバリデーション
10.　治験薬における品質リスクマネジメントと商業化へ向けた管理戦略の確立

第5章　開発初期段階における治験原薬/製剤の品質評価?規格及び試験法設定と安定性試験
はじめに
1.　開発段階に適応させたCMCアプローチ（Phase Appropriate CMC）
（1）製造方法及び管理ポイント
（2）評価項目
（3）品質規格
（4）試験方法
（5）安定性試験
2.　規格及び試験方法設定
　2.1　PC段階
　（1）試験法設定
　（2）目標規格
　2.2　初期臨床段階（P1/P2a）
　　2.2.1　治験原薬
　　（1）試験法設定
　　（2）品質規格
　　（3）DNA反応性不純物（ICH M7ガイドライン）及び 元素不純物（ICH Q3Dガイドライン）
　　2.2.2　出発物質・中間体
　　2.2.3　治験製剤（非無菌経口医薬品）
　　（1）試験法設定
　　（2）品質規格
3.　安定性試験及びリテスト期間/有効期間の設定
　3.1　PC原薬の使用期間
　3.2　初期臨床段階（P1/P2a）の安定性試験
　　3.2.1　原薬
　　（1）使用期間（リテスト期間）の設定
　　（2）治験原薬の安定性試験（モニター）
　　3.2.2　製剤
　　（1）使用期間（有効期間）の設定
　　（2）治験薬（製剤）の安定性試験（モニター）
4.　申請資料準備
おわりに：化合物毎に相応しいCMCストラテジー

第6章　治験薬における開発段階毎の分析法バリデーション実施範囲
はじめに
1.　分析法バリデーションの実施
　1.1　分析法バリデーションの目的
　1.2　分析能パラメータの項目
　1.3　分析法のクオリティバイデザイン
2.　開発段階に応じた分析法バリデーション
　2.1　開発段階に応じた分析法の役割
　2.2　開発初期における適切な分析法バリデーション
　2.3　ベネフィットとリスク
　2.4　開発段階毎に検証すべき分析能パラメータ
　2.5　開発初期での分析法バリデーション実施例
　　2.5.1　純度試験（類縁物質）
　　2.5.2　定量法
3.　開発段階の分析法の再バリデーション
おわりに

第7章　治験薬における変異原性不純物の評価・範囲
はじめに
1.　有機不純物のリスクアセスメントについて
　1.1　有機不純物のハザード評価
　　1.1.1　毒性情報の調査
　　1.1.2　（定量的）構造活性相関法（（Q）SAR法）による評価
　1.2　リスクの特性解析
　　1.2.1　TTCに基づく許容摂取量
　　1.2.2　化合物特異的なリスク評価に基づく許容摂取量
　　（1）発がん性陽性データを有する変異原性不純物（クラス1）
　　（2）実質的な閾値の根拠が示されている変異原性不純物
　　1.2.3　LTLの曝露に関する許容摂取量
　　1.2.4　複数の変異原性不純物に関する許容摂取量
　1.3　リスクの分析及び評価
　　1.3.1　原薬の許容限度値
　　1.3.2　判定基準
　　1.3.3　リスク分析
　　1.3.4　リスク評価
　　（1）リスク低減
　　（2）リスク受容
　1.4　管理
　　1.4.1　製造工程由来不純物の管理
　　（1）オプション1
　　（2）オプション2
　　（3）オプション3
　　（4）オプション4
　　1.4.2　管理方法の検討
　　1.4.3　分解物の管理
2.　治験薬における変異原性不純物の評価・範囲の事例
　2.1　14日以内の第1相臨床試験を想定した事例
　　2.1.1　第1相臨床試験に用いる治験原薬の製造方法（ルートA）
　　2.1.2　混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　　2.1.3　変異原性不純物（クラス2）
　　2.1.4　許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　　2.1.5　BTAの試験結果
　2.2　1ヶ月以下の臨床試験（第1相及び第2相）を想定した事例
　　2.2.1　第1相臨床試験に用いる治験原薬の製造方法（ルートA）
　　2.2.2　混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　　2.2.3　（潜在的）変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
　　2.2.4　許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　　2.2.5　（潜在的）変異原性不純物の試験結果
　2.3　1年以下の臨床試験（第1相及び第2相）を想定した事例
　　2.3.1　ルートA：第1相及び第2相臨床試験に用いる治験原薬の合成法
　　2.3.2　混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　　2.3.3　変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
　　2.3.4　許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　　2.3.5　（潜在的）変異原性不純物の試験結果
　2.4　製造方法を変更した場合の事例（1年を超える臨床試験（第2相後期から第3相）を想定）
　　2.4.1　第2相及び第3相臨床試験に用いる治験原薬の製造方法（ルートB）
　　2.4.2　混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　　2.4.3　（潜在的）変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
　　2.4.4　許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　　2.4.5　潜在的変異原性不純物の試験結果
おわりに

第8章　治験薬におけるデータインテグリティ
1.　データインテグリティとは
　1.1　なぜデータインテグリティか
2.　治験薬において求められるデータインテグリティとは
　2.1　医薬品開発のライフサイクル
　2.2　治験薬の位置づけ
3.　治験薬の記録（申請資料）として求められていること
　3.1　治験薬GMP
　3.2　申請資料の信頼性の基準
4.　申請資料の信頼性の基準とデータインテグリティ
5.　データインテグリティに求められていること
　5.1　世界における規制状況
　5.2　指摘事例
6.　記録とは
　6.1　記録の種類
　6.2　記録のライフサイクル
　6.3　記録の取り方･訂正の仕方
　6.4　記録の確認
　6.5　記録の保存
　6.6　記録の廃棄
7.　委託試験におけるデータインテグリティ
　7.1　委託前にすべきこと
　7.2　委託後にすべきこと
　7.3　委受託を成功させるための心構え
8.　コンピュータ化システムにおけるデータインテグリティ
　8.1　コンピュータ化システムバリデーション（CSV）
9.　治験薬のデータインテグリティを確保するために

第9章　治験薬製造施設に対するグローバル当局査察動向と
　　開発活動に於ける品質マネジメント/グローバルGMP対応
はじめに

第1節　治験薬製造施設に対する日米欧当局要求と査察の実際/指摘例
1.　査察の法的根拠
　1.1　日本
　1.2　欧州（EU）
　1.3　米国
2.　査察の動向
　2.1　日本当局による査察
　2.2　欧州当局による査察
　2.3　FDAによる査察
　　2.3.1　Cambrex Profarmaco Milano Srl 事件（320-09-10）
　　2.3.2　2009年度Warning Letter（GMP News May 27, 2010）

第2節　グローバル企業における開発段階での品質マネジメントとGMP要求への対応
1.　開発段階のGMP要求
　1.1　前臨床段階
　1.2　治験薬製造段階
　1.3　Good Laboratory Practice（GLP）の遵守
　　1.3.1　GLPとGMPの比較
2.　規格の設定と分析法の開発
　2.1　適合性試験
　2.2　予備的（仮）規格の設定
　2.3　不純物の規格（副産物，分解物，残留溶媒）
　2.4　分析法バリデーション
　2.5　サンプリング
　2.6　安定性試験の実施
　　2.6.1　安定性試験の種類
　　2.6.2　安定性試験の判定基準
　　2.6.3　製造販売承認申請に向けた安定性試験
3.　プロセスバリデーション
　3.1　前臨床段階で取得すべきデータ
　3.2　臨床段階（最適化段階）で取得すべきデータ
　3.3　設備機器の稼働適格性
　3.4　製剤，プロセス，規格の変更の記録化
　3.5　パイロットスケールもしくは商業生産スケールでの生産
　3.6　他の製造施設への移転・変更
4.　治験薬製造段階でのマネジメント
　4.1　臨床試験の承認が前提条件
　4.2　治験薬及び対象薬の製造
　　4.2.1　指図，記録書など
　　4.2.2　衛生管理と環境モニタリング
　　4.2.3　包装容器材料を含む原材料管理
　　4.2.4　比較対象薬
　4.3　包装とラベル化
　　4.3.1　包装指図書
　　4.3.2　ラベル化
　　4.3.3　盲検化とランダム化
　　4.3.4　包装材料の枚数確認，返品，廃棄
　4.4　治験薬の管理と出荷
　　4.4.1　出荷手順
　　4.4.2　バルク製品の出荷
　　4.4.3　最終包装製品の出荷
　4.5　参考品
　4.6　治験薬の有効期限
　4.7　治験薬の保管と輸送
　4.8　外部委託
　　4.8.1　法的要求事項
　　4.8.2　委託者の責任
　　4.8.3　監査
　　4.8.4　サプライヤーの評価と変更
5.　臨床試験の依頼者（スポンサー）の責任

第10章　治験薬の国際流通における品質および各国規制適合への課題
はじめに
1.　グローバル治験向け治験薬などの供給調達面での課題
　1.1　ラベル設計
　　1.1.1　参加各国へ適した表示
　　1.1.2　ラベル中の記載事項
　　　1.1.2.1　有効期限変更時の対応
　　　1.1.2.2　包装表示変更における留意事項
　　　1.1.2.3　その他の留意事項
　1.2　購買調達（対照薬・併用薬）
2.　グローバル治験向け治験薬などの輸送面での課題
　2.1　輸送・流通ネットワーク設計
　2.2　輸送用容器
　2.3　温度記録
　2.4　治験薬輸送・保管をサポートするデータの取得
　2.5　輸出入規制対応
3.　グローバル治験向け治験薬などの物流管理面での課題
　3.1　IRTセットアップ
　3.2　IRT運用
おわりに

第11章　抗体医薬原薬のプロセス開発と治験原薬QA
はじめに
1.　細胞株構築
　1.1　概要
　1.2　品質面の注意点
　　1.2.1　細胞株の起源
　　1.2.2　細胞株安定性試験
　　1.2.3　サブクローニングおよびクローナリティー
　　1.2.4　マスターセルバンク
　1.3　今後の展望と問題点
2.　培養工程
　2.1　概要
　2.2　品質/申請の注意点
　　2.2.1　糖鎖プロファイル
　　2.2.2　チャージバリアント
　　2.2.3　申請に向けての取り組み
　　2.2.4　Auditの準備と指摘事項
　2.3　今後の展望と問題点
3.　精製工程
　3.1　概要
　3.2　品質/申請の注意点
　　3.2.1　ウイルスクリアランス
　　3.2.2　洗浄ベリフィケーション
　　3.2.3　バイオバーデンコントロール
　　3.2.4　元素不純物
　　3.2.5　Extractables/Leachbles（E/L）
　　3.2.6　Auditの準備と指摘事項
　3.3　今後の展望と問題点
4.　分析技術
　4.1　概要
　4.2　品質/申請の注意点
　　4.2.1　不純物試験
　　4.2.2　生物活性試験
　　4.2.3　凝集体評価
　　4.2.4　同等性/同質性評価
　4.3　今後の展望と問題点
5.　治験原薬製造
　5.1　概略
　5.2　品質/申請の注意点
　　5.2.1　原薬の製造管理（重要工程と工程パラメータの設定）
　　5.2.2　工程内試験管理
　　5.2.3　プラットフォーム化技術
　　5.2.4　シングルユース化
　　5.2.5　原材料管理
　　5.2.6　設備管理（水質管理，環境管理）
　5.3　今後の展望と問題点
おわりに