監修者の言葉

【 監修：国立医薬品食品衛生研究所 檜山　行雄 氏 】　

本書は「技術移転」を切り口とした企業の経験・知恵の集合体となっている。

早期開発（第4章）、原薬（第5章）、製剤（第7章）、バイオ医薬品（第10章）は、専門・技術的論点からのその道の専門家でしかできない解説である。
業務の体系化と工夫についてICHの議論を通じた一般的示唆が第1章、第2章および第3章にある。技術移転の課題は技術的なものだけではなく組織間のコミュニケーションの問題がすべてにかかわってくる。筆者の企業経験では開発の中の異なる部門間でさえも、異なる存在意識が共同作業を困難にさせる。研究開発の『不完全性』も考慮すると、『研究開発成果を生産担当事業所へ伝える』という単純な構図で捉えるべきではないという意識からTechnology Transfer(技術移転)の相当の活動をCo-Development(共同開発)と呼ぶようにして意識改革を目指す企業もある。
委受託事例（第6章,　第8章,　第9章,　第 11章）には、競争力についての考慮が多く含まれている。ガイドラインには示しにくいものの非常に有益な要素である。

本書は「技術移転」に関与する企業の実務者だけでなく、業務統括をする経営層にも有益な内容となっている。また、本書記載の企業の抱える課題・実態は行政（審査・調査）で働く方々へも大変有益な情報提供になり、行政の業務への重要な資料となるものと感じる。
(本書「序章」より一部抜粋)

著者

＜監修＞
檜山 行雄　　国立医薬品食品衛生研究所

＜著者＞
今井 昭生　　エーザイ(株)
蛭田 修　　　Meiji Seikaファルマ(株)
仲川 知則　　大塚製薬(株)
山野 光久　　スペラファーマ(株)
横山 誠　　　エーザイ(株)
岡田 雄司　　エーザイ(株)
神谷 明良　　元ファイザー(株)
織井 亮毅　　アステラス製薬(株)
木尾 一成　　アステラス製薬(株)
岡村 元義　　(株)ファーマトリエ

目次

※項目名・構成について変更の可能性ございます。

序章　技術移転における品質一貫性確保に向けて

第1部　技術移転における業務システム（医薬品品質システム）上の課題とQbDアプローチ

第1章　技術移転における医薬品品質システム上の課題とQbDアプローチ
　はじめに
1.　技術移転のICHガイドラインの中での説明
2.　知識/知識管理について
3.　開発部門から生産部門への技術移転について
4.　QbDアプローチと技術移転について
　4.1　QbDアプローチと最小限の手法（従来の手法）の違いについて
　4.2　ICH Q8で表現される「体系的手法（systematic approach）」について
　4.3　QbDアプローチのフレームワーク
　4.4　品質リスクマネジメントについて
　おわりに

第2章　医薬品品質システムの中の技術移転の課題
　はじめに
1.　医薬品品質システムの概要
　1.1　「第1章　医薬品品質システム」の概要
　　1.1.1　はじめに
　　1.1.2　適用範囲
　　1.1.3　ICH Q10と各極のGMP要件等との関連
　　1.1.4　ICH Q10の目的
　　1.1.5　達成のための手法：知識管理及び品質リスクマネジメント
　　1.1.6　設計及び内容に関する考慮点
　　1.1.7　品質マニュアル
　1.2　経営陣の責務
　1.3　製造プロセスの稼働性能及び製品品質の継続的改善
　　1.3.1　ライフサイクルの各段階の目標
　　1.3.2　医薬品品質システムの要素
　　　1.3.2.1　製造プロセスの稼働性能，及び製品品質のモニタリングシステム
　　　1.3.2.2　是正措置及び予防措置（CAPA）システム
　　　1.3.2.3　変更マネジメントシステム
　　　1.3.2.4　製造プロセスの稼働性能及び製品品質のマネジメントレビュー
　1.4　医薬品品質システムの継続的改善
　1.5　本ガイドラインに基づいた医薬品品質システムの手順書モデル
2.　品質システムの技術移転段階における課題
　2.1　技術移転のプロセス
　2.2　医薬品品質システムの技術移転段階における課題
　2.3　技術移転における管理戦略の考え方
　2.4　技術移転における変更管理
　2.5　技術移転に関する品質マネジメントレビュー
3.　効果的な医薬品品質システムのあり方

第3章　ICH Q12をふまえた管理戦略と技術移転
　はじめに
1.　ICH Q12の作成の背景
2.　ICH Q12の目的
　2.1　ICH Q12ガイドラインの適応範囲
　2.2　ICH Q12ガイドラインの構成
　2.3　エスタブリッシュトコンディション
　2.4　ICH Q12を用いた医薬品製品ライフサイクルを実現するためのツール
　　2.4.1　PACMP
　　2.4.2　プロダクトライフサイクルマネジメント
　　2.4.3　医薬品品質システム
3.　エスタブリシュトコンディションと管理戦略
　3.1　管理戦略
　3.2　エスタブリッシュトコンディションのアプローチ
4.　技術移転
　4.1　原薬の技術移転の課題
　4.2　原薬の技術移転に必要な情報と対応
　4.3　製剤の技術移転の課題
　4.4　製剤の技術移転に必要な情報と対応
　4.5　試験の技術移転の課題
　4.6　試験の技術移転に必要な情報と対応
5.　変更マネジメントとエスタブリッシュトコンディションの管理について
　おわりに

第2部　技術移転の種類別の事例/対応～製法/試験法の技術移転における同等性確保と対応事例～

第4章　開発初期段階における原薬製造の技術移転を成功させるためには
はじめに
1．医薬品の開発段階に応じた原薬製造プロセス開発1)
2．創薬部門からの技術移転
3．初期段階の原薬製造プロセス開発
4．初回スケールアップ製造時の技術移転で考慮すべきポイント
　4.1　製造サイトの選定とユーステスト
　4.2　製造サイトに提供する情報
　4.3　製造サイトの設備の確認
　　4.3.1　固液分離装置
　　4.3.2　乾燥機
　　4.3.3　粉砕機
　　4.3.4　攪拌槽
5．初回スケールアップ製造時の技術移転の実際
　5.1　水分および酸素の影響
　5.2　水添反応
　5.3　金属粉末による還元
　5.4　反応液からの固体の析出
　5.5　Late-appearing polymorph
おわりに

第5章　原薬における開発戦略に合わせた技術移転
はじめに
1.　原薬の開発戦略と製剤の開発戦略の相違点
　1.1　製剤の開発戦略イメージ『将棋』
　1.2　原薬の開発戦略イメージ『囲碁』
最善な開発戦略にあたって

第1節　原薬開発における3つの開発ステージ
1.　概要
2.　3つの開発ステージにおける注力ポイント
　2.1　初期開発ステージ：4週間毒性試験用原薬?第1相試験用原薬の供給
　2.2　中期開発ステージ：13週間毒性試験用原薬?第2相試験用原薬の供給
　2.3　後期開発ステージ：実生産規模での原薬製造の成功

第2節　初期開発ステージ：探索から臨床導入段階における技術移転
1.　概要
2.　「スピード」を重視した同等性確保のために注力すべき要点
　2.1　原薬中に含まれる不純物
　　2.1.1　有機不純物（類縁物質）
　　2.1.2　光学異性体
　　2.1.3　無機不純物（残留金属）
　　2.1.4　残留溶媒
　　2.1.5　変異原性不純物
3.　初期開発ステージにおける技術移転
　3.1　基礎研究部署から原薬プロセス研究部署へ原料の技術移転
　3.2　基礎研究部署から原薬プロセス研究部署へ原薬の技術移転
　3.3　原薬プロセス研究部署からGMP製造サイトへ原料の技術移転
　3.4　原薬プロセス研究部署からGMP製造サイトへ原薬の技術移転

第3節　中期開発ステージ：臨床導入後から第2相試験用原薬の供給段階における技術移転
1.　概要
2.　不純物規格設定のアプローチ
3.　開発戦略を想定した製造法及び試験法の技術移転
4.　製造法変更時における原薬の不純物プロファイルの同等性確保

第4節　後期開発ステージ：第2相試験用原薬の供給後から実生産規模での原薬製造段階における技術移転
1.　概要
2.　後期開発段階における製造法及び試験法の確立
3.　製造法及び試験法の技術移転
4.　技術移転実施項目例
5.　不純物プロファイルの同等性確保

第6章　製剤における技術移転事例：A社からB社への製品移管計画書の例
～移転元・移転先間における委受託契約・取決め事項と製造移管戦略～
　はじめに
1.　計画の相互確認と推進計画（Communication plan and Escalation process）
2.　プロジェクトの内容（Project charter）
3.　製品移管指示文書に基づく製品移管の範囲（Product transfer scope）
4.　製造技術的分野の差異分析（Technical gap analysis）
5.　製品移管の手順と移管日程（Transfer strategy and/or plan）
6.　製造（一変）承認申請の手順と日程（Regulatory filing plan）
7.　製造（一変）承認申請資料（Submission ready document）
8.　申請資料内容の共有（Translated document）
9.　規制当局への窓口部門との確認事項（Healthcare Authorities communications）
10.　移管によって得られた教訓（Transfer learning’s）

第7章　技術移転における製剤技術的要件と留意点
　はじめに
1.　概括的要件
2.　処方とその意義
3.　処方開発の経緯
4.　組成分の特徴
5.　主成分のプロフィール
6.　製造方法
7.　製造機械・設備
8.　堅牢性の確保
9.　工程管理
10.　包装と保管
11.　最終製品規格
12.　投与方法
13.　製品の有効性
14.　安定性
15.　EHS

第8章　委託先選定と管理
はじめに
1.　委託先の業態について
　1.1　原材料調達業務
　1.2　委託製造開発業務
　1.3　委託安定性試験業務
　1.4　委託製造業務
　1.5　委託清掃業務
　1.6　委託クリーニング業務
2.　委託先の選定と登録
　2.1　登録手続きについて
　　2.1.1　RFP(Request for Proposal、提案依頼書)
　　2.1.2　DD (Due Diligence、デューデリジェンス)
　2.2　契約
　　2.2.1　供給契約とサービス契約
　　2.2.2　品質契約
3.　オペレーションとモニタリング
　3.1　GMPとシステムの運用
　3.2　頑健なPQSだけで良い品質を作れるのか？
　3.3　良好な委託業者との関係を築くにあたって
4.　おわりに

第9章　国内/海外委託先の管理・トラブル事例
　はじめに
1.　CMOにおける製造委託について
2.　委託先管理・トラブル事例
　2.1　製造技術移転に関する管理体制
　　2.1.1　技術移転時に製造設備移管を伴った事例
　　2.1.2　製剤工程の技術移転時に原薬サプライヤー変更を伴った事例
　　2.1.3　技術移管後に発生したトラブル事象
　　2.1.4　新規CMOにおけるトラブル
　2.2　海外CMOの管理体制
　　2.2.1　製造サイト由来の異物混入トラブル
　　2.2.2　包材由来異物混入トラブル
　2.3　海外当局査察対応を伴った事例
3.　CMOマネジメントのポイント
4.　最近のトレンド
　おわりに

第3部　バイオ医薬品における技術移転・CMO委託

第10章　バイオ/抗体医薬品における技術移転と同等性/同質性評価
　はじめに
1.　技術移転の現状と課題
2.　技術移転に対する規制要件
3.　開発段階での技術移転
4.　商業生産継続のための技術移転
5.　同等性/同質性をどのように評価すべきか？
6.　試験法の技術移転
7.　技術移転を成功させるためのポイント

第11章　バイオ医薬品製造における国内/海外CMOの選定・契約・委託管理
はじめに
1.　バイオ医薬品の製造に関する委受託の現状
2.　CMOの選択のポイント
3.　契約を締結する場合の留意点
　3.1　秘密保持契約
　3.2　委受託製造契約
　3.3　品質取決め書
4.　委受託製造の実行および管理のポイント
　4.1　技術移管
　4.2　QA査察
　4.3　GMP製造における管理
　おわりに