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目次

第1部　マイクロリアクター/フロー合成技術の最新トレンド

【第1章　フロー自動合成とAI(人工知能)を活用した研究・開発 ～現状の課題と将来展望～】
　はじめに
　1. 自動合成 ～フロー自動合成に向けた現状と課題～
　　1.1 自動合成のメリット
　　1.2 バッチ型反応器による自動合成適用に向けた課題とフロー自動合成のメリット
　　1.3 フロー自動合成の研究開発状況
　　　1.3.1 モジュール化
　　　1.3.2 分離液?液セパレーター
　　　1.3.3 フロー自動合成の報告例
　2. AI
　　2.1 AIの分類と特徴
　　　2.1.1 機械学習
　　　2.1.2 ニューラルネットワーク・ディープラーニング
　　2.2 フロー合成におけるAIの活用
　　　2.2.1 実験計画法 ～9＋4＋1法～
　　　2.2.2 単目的自動最適化
　　　2.2.3 多目的自動最適化
　　　2.2.4 データ収集ツールとしてのフロー合成
　　　　　　　～ハイスループット触媒条件スクリーニング～
　　　2.2.5 モジュール化汎用自動合成
　おわりに ～将来展望～

【第2章　シミュレーションを活用したプロセス設計
　　　　　　　　　　　　　　　　　～混合性能が反応生成物の収率向上に及ぼす影響～】
　はじめに
　1. シミュレーション技術活用による反応収率予測
　　1.1 モンテカルロ法とそのシミュレーション領域
　　1.2 分子の移動規則
　　1.3 対象反応と分子の衝突規則
　　1.4 分子の初期配置
　　1.5 シミュレーションアルゴリズム
　　1.6 シミュレーション条件
　2.シミュレーション結果
　3.無次元数による反応生成物の収率予測マップ
　4.実験による反応生成物の収率予測結果の検証
　　4.1 マイクロリアクターと撹拌方式反応装置
　　4.2 逐次反応の実験
　　4.3 反応収率予測マップの検証
　おわりに

【第3章　3Dプリンタを活用した流路作製 ～材質を考慮した適用事例～】
　はじめに
　1. マイクロリアクターの材質と特徴
　2. 加工技術のデジタル化の歴史
　3. 3Dプリンタの加工原理と方式
　4. 3Dプリンタによるマイクロリアクターの作製事例
　　4.1 浮遊病原体を吸引して抗原抗体反応で検知するマイクロリアクター
　　　4.2 数十μmの大きさの微粒子を縮流した流路を通過させて分級するマイクロリアクター
　　　4.3 60 mm立法のユニットに無線機能を搭載した水質検査用のマイクロリアクター
　　　　おわりに

第2部　マイクロリアクター/フロー合成技術を用いた実用化事例

【第1章　有機合成への応用技術と実用化事例】
　はじめに
　1. フローマイクロ合成の特長と応用技術
　　1.1 温度制御
　　1.2 高速混合
　　1.3 精密滞留時間制御
　　1.4 大きな比界面積
　2. 工業化を見据えた実用化の事例
　　2.1 省エネルギー化
　　2.2 スケールアップ
　　2.3 危険試薬を用いる反応
　　2.4 多段階合成
　　2.5ライブラリー合成
　おわりに

【第2章　ナノ粒子製造への応用技術と実用化事例】
　はじめに
　1. ナノ粒子製造の基礎
　2. マイクロリアクターやマイクロミキサーを用いたフロー製造法
　3. ナノ粒子製造の事例
　　3.1 量子ドット
　　3.2 金属酸化物
　　3.3 多孔性配位高分子
　　3.4 高分子?金属複合材料
　　3.5 有機半導体・医薬品
　4. ハイスループットスクリーニングシステム開発の現状
　おわりに

【第3章　プロセスの連続化と反応条件の最適化事例】
　はじめに
　1. マイクロ波合成によるプロセスの連続化
　2.フロー型μW合成装置を用いた有機合成
　　2.1 Fischer Indole合成
　　2.2 環化付加反応
　　2.3 転位反応
　　2.4 アシル化・脱アシル化反応
　　2.5 アニオン経由の反応
　　2.6 芳香族求核置換反応
　　2.7 クロスカップリング反応
　　2.8 脱水素的芳香族化反応
　3.フロー法における反応条件最適化
　　3.1 ものづくりにおける反応条件最適化
　　3.2 フロー反応条件最適化
　　3.3 9＋4＋1法によるフロー反応条件最適化
　おわりに

第3部　マイクロリアクター/フロー合成技術の活用に向けた円滑な導入と設備設計

【第1章　設備及び装置の設計ポイント ～ラボレベルと試験機におけるコンセプトの違い～ 】
　はじめに
　1.ラボ用システムと生産用システムの相違
　　1.1フローリアクターの基本構成
　　　1.1.1 Feed source
　　　1.1.2 Dosing module
　　　1.1.3 Reaction space
　　　1.1.4 Monitoring system
　　　1.1.5 Downstream Process/Resultant reservoir
　2.Feed sourceの機能に対する要求事項
　　2.1 安定して均一な原料の供給
　　2.2 貯留中に原料の品質を一定に保持
　　2.3 反応デザイン以外の要素として考慮すべきポイント
　　　2.3.1 洗浄と品目切り替え
　　　2.3.2 原料と製品ロット管理
　3.Dosing moduleシステム
　　3.1ラボ用システム
　　　3.1.1 ラボにおけるフローリアクターを設計する際の安全の注意事項
　　3.2生産用システム
　　　3.2.1ポンプ故障時のデザイン
　4.Reaction space　-生産プロセスに使用されている代表的なデザインとその特徴-
　　4.1 スタティックミキサーリアクター
　　4.2 ダイナミックミキサーリアクター
　　4.3 ループリアクター
　　4.4 流動層リアクター
　　4.5 特殊反応向けリアクター
　　　4.5.1光反応
　　　4.5.2マイクロ波反応
　　　4.5.3超音波反応
　　　5. Monitoring system
　　5.1 バッチ反応とフロー反応の相違
　　5.2フロープロセスモニタリングの基本的な考え方の相違
　　　5.2.1目的と手段
　　5.3 フロープロセスに用いられる代表的なモニタリングデバイス及び手法
　　　5.3.1 フロープロセスにおける特徴と留意点
　　　5.3.2 温度
　　　5.3.3 圧力
　　　5.3.4 流量
　　　5.3.5 電気伝導度・pH
　　　5.3.6 UV/VIS
　　　5.3.7ラマン分光
　　　5.3.8近赤外分光(NIR)
　6. Downstream Process/Reservoir
　　6.1 必要な容器
　　6.2 Downstream Processに接続されるシステム
　　6.3 連続処理が可能なシステムの各プロセスにおける代表例
　　　6.3.1.濃縮
　　　6.3.2 抽出・洗浄
　　　6.3.3 濾過
　　　6.3.4 晶出
　　　6.3.5 精製

【第2章　本質安全を目的としたフロー技術の導入事例とスケールアップ】
　はじめに
　1. ホスゲン反応のフロー化
　　1.1 導入意義
　　1.2 ラボ実験結果
　2. ナンバリングアップとスケールアップ
　3. 設計コンセプト
　4. 材料選定
　5. 混合
　6. 発熱制御
　7. 設備導入及び稼働
　　7.1 送液制御
　　　7.1.1 ポンプの選択
　　　7.1.2 流量バランス制御
　　7.2 設備設計
　　　7.2.1 センサー類の設置
　　　7.2.2 配管構成
　　7.3 運転方法
　　　7.3.1 反応開始と終了
　　　7.3.2 運転停止と再開
　8. フローホスゲン反応の安全対策
　9. 実生産への適用
　10. スケールアウトという考え方
　11. スケールアウトに基づくフローリアクターの実機設備導入
　おわりに

【第3章　フロー合成設備で考慮すべき配管システム
　　　　　　　　　　　　　　　～安全性と品質を確保するためのサンプリング～】
　はじめに
　1. フロー合成を安全に行うための法規対応
　　1.1 消防法(危険物の規制に関する政令)
　　1.2 防爆
　　1.3 高圧ガス保安規則
　　1.4 労働安全衛生法
　2. サンプリング
　　2.1 分析測定値 ?適合性，代表性，適時性?
　　2.2 適切なサンプリングを行うための7つのポイント
　3. フロー合成の分析サンプリングへの要求
　おわりに

【第4章　合成操作で起こる不具合とトラブル対策
　　　　　　　　　　　　　　　　～バッチプロセスとの比較と活用に向けた課題～】
　1. はじめに
　　1.1 化学合成におけるフローマイクロリアクタ（FMR）の特徴
　　1.2 FMRのメリット
　　1.3 FMRの動向
　2. FMRを取り巻く課題
　　2.1 FMRの実用化に向けた課題の整理
　　　2.1.1 化学合成と化学工学の融合による精密反応場の構築
　　　2.1.2 パラメータの多さによる開発スピードの遅延
　　　2.1.3 安定な連続化プロセスの構築
　　2.2 合成プロセスで起こる不具合
　　　2.2.1 初期検討における反応場構築での不具合の事例
　　　2.2.2 生産プロセス適用検討時の不具合の事例
　　2.3 トラブル対策のポイント
　　　2.3.1 ハード面での対策
　　　2.3.1.1 送液ポンプ
　　　2.3.1.2 マイクロミキサ・リアクタ
　　　2.3.2 ソフト面での検討
　　　2.3.2.1 流体解析を利用した反応予測
　　　2.3.2.2 反応プロセスへの計測，制御技術の導入
　　　2.3.2.3 原料調製・運転手順の規格化
　3. トラブル対策のケーススタディ
　　3.1 流体シミュレーションを活用した効率的なプロセス・リアクタ設計法による
　　　　　イオン液体合成
　　　3.1.1 プロセス開発スキームの構築
　　　3.1.2 解析用反応モデルの構築と基礎データの取得
　　　3.1.3 反応速度解析およびCFDを利用した反応熱流体解析
　　　3.1.4 CFD解析に基づいたリアクタ・プロセスの設計
　　3.2 アニオン重合による単分散ポリスチレン合成の連続化
　　　3.2.1 ポリマー合成におけるFMR利用のメリット
　　　3.2.2 FMRを利用したリビングアニオン重合装置の構築
　　　3.2.2.1 送液システム
　　　3.2.2.2 リアクタの構築
　　　3.2.2.3 計測系の設置
　　　3.2.3 モノマー/開始剤の比率がポリマー分子量に及ぼす影響の評価
　　　3.2.4 アニオン重合による単分散ポリスチレン連続運転システムの検証
　おわりに

【第5章　PATによる製造コストの削減とリスク回避 ～連続フロー生産の利点最大化～】
　はじめに
　1. フロー合成の連続生産に向けて
　　　1.1 連続フロー生産の利点
　　　1.2 連続フロー生産の注意点
　　　1.3 利点の最大化と注意点の克服
　2. 連続フロー生産とPAT
　　　2.1 連続フロー反応の分析手法
　　　2.2 PATとは
　　　2.3 PATの特徴
　　　2.4 in situ リアルタイム FTIR ReactIRTM
　3. ラボでの初期検討におけるPATの活用
　　　3.1 初期検討の重要性
　　　3.2 活用事例1：One Step Synthesis of Substituted Indazoles
　　　3.3 活用事例2：Monitoring Product Streams and their Dispersion
　　　3.4 活用事例3：Multistep Synthesis ? Controlled Addition of a 3rd Stream
　4. スケールアップと初回生産におけるPATの活用
　　　4.1 初回生産の難しさ
　　　4.2 GSK社における連続フローパイロットプラントの立ち上げ
　5. 商業生産でのPATの活用
　　　5.1 PATによるリスク回避
　　　5.2 HPLCとPATの併用
　　　5.3 安全かつスケーラブルで連続的なプロセス開発事例 ～6-Hydroxybuspironeの製造～
　　　5.4 連続フロークルチウス転位のスケールアップ
　おわりに

第4部　医薬品におけるマイクロリアクター/フロー合成技術の規制要件とGMP適合
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　～連続生産の導入へ～

【第1章　医薬品規制当局の連続生産への期待と規制要件に関する検討状況 】
　はじめに
　1. 医薬品の連続生産に対する期待(規制当局の視点から)
　2. 国際的な規制要件の検討状況
　　2.1 米国の動向(US FDA，USP等)
　　2.2 MIT医薬品連続生産国際シンポジウム(ISCMP)
　　2.3 ICHの動向
　3. PMDAにおける規制要件の検討状況及び審査関連業務の状況
　　3.1 PMDA革新的製造技術ワーキンググループ(WG)
　　　3.1.1 プロジェクトの目的と検討状況
　　　3.1.2 革新的製造技術WG作成の暫定案における連続生産を導入する際の4つの優先課題
　　　　　　　　～管理戦略/ロットの定義/バリデーション/安定性試験～
　　3.2 AMED研究班における「医薬品の連続生産における管理できた状態
　　　　(State of Control)」の研究成果
　　3.3 PMDAにおける承認審査関連業務の状況について
　4. 今後の展望
　　　おわりに

【第2章　GMPに適合したフロープロセス実現のための手法 ～欧米での先行導入事例～】
　1. フロープロセスのGMP
　2. 医薬品生産に適したフロープロセス
　　2.1 欧米における先行例
　3. フロープロセスのGMPに対する疑問
　　3.1 洗浄バリデーションの難しさ
　　3.2 後処理の洗浄，抽出や再結晶工程の連続化とロット定義の難しさ
　　3.3 GMP生産への対応の難しさ
　4. GMPフロープロセスの手法
　　4.1 フィーザビリティスタディ
　　4.2 フロープロセス開発
　　4.3 フロープロセスモニタリングのアプローチ
　5. RTD(Residence Time Distribution)
　おわりに