本書「はじめに」より

本書では，日本での抗体医薬品の製造販売承認申請に提出する添付資料（CTD）のうち製造，特性解析，規格及び試験方法を中心とした品質管理の記載の要点について解説する。
欧米での治験申請では，臨床ステージ毎に原薬・製剤に関するCTD を規制当局に提出し，その都度，治験薬の臨床治験に使用することの製造管理及び品質管理の是非について審議を受ける。また，製法変更あるいは試験方法の変更を計画する場合には，変更申請により変更に伴う同等性の説明が了承されなければ，原則，変更された内容を反映した方法で得られた治験薬は臨床治験に使用できない。このため，欧米での製造販売承認申請時のCTD では，治験申請で提出したCTD 及びその審議に伴う回答書は，製造販売承認申請時のCTD の構成要素に含まれるため，開発期間中の変更履歴は，詳細な記載を割愛し，治験申請時の審議結果を参照する概略記載とすることが多い。……（中略）……

一方，日本では，一般的な医薬品の治験申請（治験相談）において原薬・製剤に関する製造並びに品質の詳細なデータをCTD の形式で提示することはほとんど行われておらず，製造販売承認申請時に初めてCTD を提出する。このため，臨床期間中に確認された治験薬での有効性及び安全性に関する品質の一貫性が，承認後の市販薬でも継続して確保されることを規制当局の審査担当者に十分理解してもらえるように，CTD の記載内容を整備する必要がある。つまり，ガイドラインで提示が義務付けられている検討項目を医薬品の開発において必要とされる最低限度の検討項目と解釈して申請に臨むことではなく，承認取得後のライフサイクルを踏まえたリスクアセスメントに基づいた品質の一貫性を当局に十分説明できる検討項目・判断基準を開発検体毎に設定することが開発企業にとっては重要となる。

著者

大杉バイオファーマ・コンサルティング(株)　CMC開発コンサルタント 伊東 雅夫 氏

[元 中外製薬(株) 品質保証部 副部長]
【現職】

■海外の開発型製薬会社からの導入案件のDue-Deliに、CMC関係の品質保証アドバイザー
　として様々な医薬品開発関連業務の支援を行う
　・製造所並びにGMPドキュメントの現地確認作業への参画
　・開発初期のバイオ医薬品のCMCに係る品質システム/品質リスクマネージメントの
　　プロジェクトマネージメントの支援
　・数品目のバイオシミラーのPAI前の海外CMOでのGMP適合性の事前確認
　・輸入製造販売承認品目に係る導入元のCMC担当者との調整を含むCTD作成支援
　・CMC関連の教育訓練セミナーなど

【前職での略歴】
■グローバル開発型製薬会社にて約25年を医薬品開発（CMCのchemicalと
　controlを主に）に携わる
　・低分子の新医薬品製造承認申請に関する構造決定・物理化学的性質検討・
　　規格及び試験方法の設定、安定性試験を担当
　　　⇒申請資料の作成・当局対応を経験し、数品目の自社開発新医薬品の製造
　　　　販売承認取得に貢献
　・他社でグローバル開発された検体との共同開発に参画
　　　⇒CMC関連のドキュメント整備、当局対応を行い、数品目の製造販売承認取得に貢献
　・二つの自社開発のバイオ医薬品の無血清培養製法への変更申請に参画
　　　⇒製剤の処方変更を含むCMC関連の申請関連資料の作成（欧州申請を含む）を担当。

■さらに約15年を品質保証部門で主に治験薬の品質保証に携わる
　・低分子医薬品及びバイオ医薬品に関する治験薬の品質保証責任者
　（逸脱対応、変更管理、出荷判定、原薬・製剤・原材料の製造所への監査）
　・自社開発の抗体医薬品の欧米申請プロジェクト、投与経路・用法変更に伴う
　　グローバルな剤型追加変更申請プロジェクトに参画
　・グローバル開発検体の原薬・製剤の様々な海外CMOのGMP適格性確認（監査、
　　バッチレビュー）を担当

目次

第１章　CTDの構成と記載整備の概要

1.モジュール１（第１部）
1.1　医薬品製造販売承認書
1.2　原薬の別紙規格
1.3　原薬の製造方法
1.4　製剤の製造方法
1.5　用法及び用量
1.6　効能又は効果
1.7　貯蔵方法及び有効期間
1.8　製剤の規格及び試験方法

2.　モジュール３ （第３部：品質に関する資料），（第２部：品質に関する概括資料）
3.2.S（2.3.S） 　原薬
3.2.S.1（2.3.S.1）一般情報（品名，製造業者）
3.2.S.2（2.3.S.2）製造（品名，製造業者）
3.2.S.3（2.3.S.3）特性（品名，製造業者）
3.2.S.4（2.3.S.4）原薬の管理（品名，製造業者）
3.2.S.5（2.3.S.5）標準品又は標準物質（品名，製造業者）
3.2.S.6（2.3.S.6）容器及び施栓系（品名，製造業者）
3.2.S.7（2.3.S.7）安定性（品名，製造業者）
3.2.P（2.3.P） 　製剤
3.2.P.1（2.3.P.1）製剤及び処方（品名，剤型）
3.2.P.2（2.3.P.2）製剤開発の経緯（品名，剤型）
3.2.P.3（2.3.P.3）製造（品名，剤型）
3.2.P.4（2.3.P.4）添加剤の管理（品名，剤型）
3.2.P.5（2.3.P.5）製剤の管理（品名，剤型）
3.2.P.6（2.3.P.6）標準品又は標準物質（品名，剤型）
3.2.P.7（2.3.P.7）容器及び施栓系（品名，剤型）
3.2.P.8（2.3.P.8）安定性（品名，剤型）
3.2.A（2.3.A）その他　
3.2.A.1（2.3.A.1）製造施設及び設備
3.2.A.2（2.3.A.2）外来性感染性物質の安全性評価
3.2.R（2.3.R）各極の要求資料（品名，製造業者）

第２章　特性解析と標準物質

1　特性（3.2.S.3）
1.1　構造その他の特性の解明（3.2.S.3.1）
【PMDA審査報告書の記載例】
　　i）ベバシズマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（アバスチン）
　　ii）ベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続1］
　　iii）ベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続2］
　　iv）トラスツズマブ エムタシン（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（カドサイラ）
　　v）トラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（エンハーツ）
1.2　不純物（3.2.S.3.2）
【PMDA審査報告書の記載例】
　　i）ベバシズマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（アバスチン）
　　ii）ベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続1］
　　iii）ベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続2］
　　iv）トラスツズマブ エムタシン（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（カドサイラ）
　　v）トラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（エンハーツ）
1.3　分析法の要点　
　-1　ペプチドマップ（アミノ酸配列）
　-2　糖鎖構造　
　-3　分子量　
　-4　目的物質の不均一性の説明　
　-5　生物学的性質　
1.4　バイオシミラーでの注意点　
　(1）構造　
　(2）有効成分の定量法（タンパク質含量，生物活性）
　(3）先行バイオ医薬品の品質　　

2　標準品及び標準物質（3.2.S.5）
2.1　一次標準物質（3.2.S.5.1）
　(1）調製方法　
　(2）適格性確認のための特性試験　
　(3）更新方法　
2.2　常用標準物質（3.2.S.5.2）
　(1）調製方法　
　(2）適格性試験　
　(3）更新方法　
　PMDA審査報告書　
　i) ベバシズマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（アバスチン）
　ii) アダリムマブ（遺伝子組換え），先発バイオ医薬品（ヒュミラ）
2.3　開発時の標準物質（3.2.S.5.3）
2.4　標準物質の設定における注意点　　

第３章　規格及び試験方法

【PMDA審査報告書の記載例】
　　i）トラスツズマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（ハーセプチン）
　　ii）トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続１］
　　iii）トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続２］
　　iv）トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続３］
　　v）トラスツズマブ　エムタシン（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（カドサイラ）
　　vi）トラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（エンハーツ）
　　vii）ベバシズマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（アバスチン）
　　viii）ベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続１］
　　ix）ベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続２］　

1.　含量（タンパク質量）
1.1　規格
1.2　試験方法（分析方法）
　i）定量法：紫外可視吸光度測定法（タンパク質定量法：方法１（紫外吸収法））
　ii）定量法：液体クロマトグラフィー　

2.　性状
2.1　規格
2.2　試験方法（分析方法）

3.　確認試験
3.1　ペプチドマップ
　3.1.1　規格
　3.1.2　試験方法（例：トリプシン消化）
　3.1.3　規格及び試験方法のポイント
3.2　その他の確認試験　

4.　示性値
4.1　浸透圧
　4.1.1　規格（例）
　4.1.2　試験方法（例）
4.2　糖鎖プロファイル
　4.2.1　規格（例）
　4.2.2　試験方法（例：N-グリコシダーゼFで糖鎖を脱離，2-アミノベンズアミドで標識）
　4.2.3　規格及び試験方法のポイント
4.3　pH
　4.3.1　規格（例）
　4.3.2　試験方法　

5.　純度試験
5.1　イオン交換クロマトグラフィー（IEC）
　5.1.1　規格（例）
　5.1.2　試験方法（例）
　5.1.3　規格及び試験方法のポイント
5.2　サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）
　5.2.1　規格（例）
　5.2.2　試験方法（例）
　5.2.3　規格及び試験方法のポイント
5.3　キャピラリー電気泳動（CE-SDS）
　5.3.1　規格（例）
　5.3.2　試験方法（例：非還元条件）
　5.3.3　規格及び試験方法のポイント
5.4　製造工程由来不純物　

6.　エンドトキシン
6.1　規格（例）
6.2　試験方法（例）

7.　微生物限度
7.1　規格（例）
7.2　試験方法　

8.　生物学的活性
8.1 表面プラズモン共鳴（Surface Plasmon Resonance：SPR）法
　8.1.1　規格（例）
　8.1.2　試験方法（例：結合能測定）
　8.1.3　規格及び試験方法のポイント
8.2　補体依存性細胞傷害活性（ADCC）
　8.2.1　規格（力価：比活性）
　8.2.2　試験方法（例：ADCC活性）
　8.2.3　規格及び試験方法のポイント　

9.　製剤で必要とされる試験
9.1　採取容量
　9.1.1　規格
　9.1.2　試験方法
9.2　不溶性異物
9.3　不溶性微粒子
9.4　無菌　

第４章　分析法バリデーション

1 確認試験
　1.1　ペプチドマップ
　1.1.1　特異性
　1.2　その他の確認試験　

2.示性値
　2.1 糖鎖プロファイル
　2.1.1　特異性（2-AB標識化糖鎖で分析する場合）
　2.1.2　直線性
　2.1.3　定量限界と範囲
　2.1.4　真度
　2.1.5　精度
　　①併行精度
　　②室内再現精度

3.純度試験
　3.1　イオン交換クロマトグラフィー（IEC）
　3.1.1　特異性
　3.1.2　真度
　3.1.3　直線性，定量限界及び範囲
　3.1.4　精度
　3.2 サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）
　3.2.1　特異性
　3.2.2　真度
　3.2.3　直線性，定量限界及び範囲
　3.2.4　精度
　3.3　キャピラリー電気泳動（CE-SDS）
　3.3.1　特異性
　3.3.2　真度
　3.3.3　直線性，定量限界及び範囲
　3.3.4　精度

4.　生物学的活性
　4.1 表面プラズモン共鳴（Surface Plasmon Resonance：SPR）法
　4.1.1　特異性
　4.1.2　直線性及び範囲
　4.1.3　真度
　4.1.4　精度
　4.2　補体依存性細胞傷害活性（ADCC）
　4.2.1　特異性
　4.2.2　真度，直線性及び範囲
　4.2.3　精度　

5.　定量法
　5.1　紫外可視吸光度測定法（タンパク質定量法：方法１（紫外吸収法））
　5.1.1　直線性及び範囲
　5.1.2　精度
　　①併行精度
　　②室内再現精度
　5.2　液体クロマトグラフィー
　5.2.1　特異性
　5.2.2　直線性及び範囲
　5.2.3　真度
　5.2.4　精度　

第5章　製造

1.　原薬（3.2.S.2）
1.1　製造業者（3.2.S.2.1）
1.2　製造方法及びプロセス・コントロール（3.2.S.2.2）
（1）3.2.S.2.2.1　培養工程（細胞培養）及びハーベスト工程
　　・ロット及びスケールの定義
　　・WCB融解及び種培養工程
　　・拡大培養工程
　　・生産培養工程
　　・ハーベスト工程
（2）3.2.S.2.2.2　精製工程及び充填・保管工程
　　・プロテインA工程（アフィニティークロマトグラフィー）
　　・低pH処理工程（ウイルス不活化工程：重要工程）
　　・陰イオン交換クロマトグラフィー（重要工程）
　　・陽イオン交換クロマトグラフィー（重要工程）
　　・ウイルス除去工程（ナノフィルトレーション：重要工程）
　　・限外ろ過/透析ろ過工程（濃縮・緩衝液置換）
　　・製剤処方化工程
　　・ろ過・充填及び保管
1.3　原材料の管理（3.2.S.2.3）
（1）3.2.S.2.3.1　セルバンク
【PMDA審査報告書の記載例】
　　i）ベバシズマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（アバスチン）
　　ii）ベバシズマブ（遺伝子組換え），ベバシズマブ後続1 及び後続2
　　iii）アダリムマブ（遺伝子組換え），先行バイオ医薬品（ヒュミラ）
　　iv）アダリムマブ（遺伝子組換え），アダリムバブ後続1
（2）3.2.S.2.3.2　製造工程で使用する原材料
（3）3.2.S.2.3.3　動物又はヒト由来の原材料
1.4　重要工程及び重要中間体の管理（3.2.S.2.4）
※各製造工程でのプロセスパラメータ（CPP，Non-CPP）及び工程内試験（処置基準，IPC 規格）の管理状況とその妥当性の根拠についての記載例を示す。（青字：記載例）
（1）培養工程及びハーベスト工程
　　・【記載例】WCB 融解及び種培養工程：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】拡大培養工程：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】生産培養工程：プロセスパラメータ管理/未加工・未精製バルク溶液の工程内試験・ハーベスト工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
（2）精製工程
　　・【記載例】プロテインA工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】低pHウイルス不活化工程のプロセスパラメータ/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】デプスフィルターろ過工程：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】陰イオン交換クロマトグラフィー工程：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】陽イオン交換クロマトグラフィー工程：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】ウイルス除去ろ過工程：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】限界ろ過/透析ろ過工程(濃縮・緩衝液置換)：プロセスパラメータ管理/工程内試験（妥当性根拠）
　　・【記載例】製剤化工程及び充填工程：工程内試験（妥当性根拠）
（3）プロダクトプールの保存時間
1.5　プロセス・バリデーション/ プロセス評価（3.2.S.2.5）
（1）3.2.S.2.5.1　ウイルスクリアランス
（2）3.2.S.2.5.2　プロセスの適格性検証（PPQ：Process performance qualification）
　　・【記載例】WCB 融解及び種培養工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】拡大培養工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】生産培養工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】ハーベスト工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】アフィニティー精製工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】低pHウイルス不活化工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】デプスフィルターろ過工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】陰イオン交換クロマトグラフィー工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】陽イオン交換クロマトグラフィー工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】ウイルス除去ろ過工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】限界ろ過/透析ろ過工程(濃縮・緩衝液置換)：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】製剤化工程及び充填工程：工程内試験の結果
　　・【記載例】工程由来不純物の除去能：HCPの除去能/DNAの除去能

（3）3.2.P.2.5.3　継続的なプロセス検証（CPV：Continued process verification）
1.6　製造工程の開発の経緯（3.2.S.2.6）
　　・アダリムマブ（遺伝子組換え）：先行バイオ医薬品の審査報告書
　　・アダリムマブ後続1 の審査報告書
　　・ベマシズマブ（遺伝子組換え）：先行バイオ医薬品の審査報告書
　　・ベマシズマブ後続1 の審査報告書
　　・ベマシズマブ後続2 の審査報告書

2.　製剤（3.2.P.3）
2.1　製造業者（3.2.P.3.1）
2.2　製造処方（3.2.P.3.2）
2.3　製造工程及びプロセス・コントロール（3.2.P.3.3）
（1）3.2.P.3.3.1　製造工程フロー
（2）3.2.P.3.3.2　製造工程
2.4　重要工程及び重要中間体の管理（3.2.P.3.4）
（1）原薬の融解と均一化工程
（2）無菌ろ過工程（重要工程）
（3）充填及びプランジャーストッパーの打栓工程（重要工程）
（4）目視検査工程
（5）二次包装工程
（6）各工程での保管期間
2.5　プロセス・バリデーション/ プロセス評価（3.2.P.3.5）
（1）フィルターバリデーション
（2）培地充填試験
（3）プロセス評価：プロセスの適格性検証（PPQ：Process performance qualification）
　　・【記載例】原薬の融解と均一化工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】無菌ろ過工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
　　・【記載例】充填及びプランジャーストッパーの打栓工程：実施されたプロセスパラメータ/工程内試験の結果
2.6　査察への対応