執筆者一覧

● 小出 達夫 （国立医薬品食品衛生研究所）
● 橋本 光紀 （医薬研究開発コンサルテイング）
● 小松 未佳 （平山薬事研究所）
● 中島 隆規 （平山薬事研究所）
● 平山 重光 （平山薬事研究所）
● 岡本 真人 （帝人ファーマ(株))
● 長岡 明正 ((元）塩野義製薬(株))
● 上杉 恵三 （グロファーマフィジクス）
● 中山 利明 （旭硝子(株))
● 高平 正行 （(株)エースジャパン）
● 山口 透 （日本電子照射サービス(株))
● 原田 尚 （オルガノ(株) )
● 小田 容三 （NPO-QAセンター）
● 医薬品包装標準化委員会
● 早川 禎宏 ((株）島津製作所）
● 城道 修 （日本マイクロバイオファーマ(株))
● 鈴木 克也 （大成建設(株))
● 中澤 賢 （三機工業(株))
● 鈴木 竹一 （エヌケイエス(株))
● 内藤 理佳 ((株）野村総合研究所）

目次

第1章 日本におけるバリデーションの定義と考え方
1.　医薬品品質保証の考え方とバリデーションの必要性
2.　一般的なバリデーション
3.　PIC/Sとバリデーション
4.　これからのプロセスバリデーション
　4.1　バリデーションとリスクマネジメント
　4.2　バリデーションとCPV
　4.3　バリデーションと製品ライフサイクル

第2章 プロセスバリデーション実施の留意点
1.　目的
2.　プロセスバリデーション（Process Validation）
3.　予測的バリデーション（Prospective validation）
4.　コンカレント・バリデーション（Concurrent validation）
5.　回顧的バリデーション（Retrospective validation）
6.　変更時の再バリデーション
7.　定期的な再バリデーション

第3章 バリデーションに伴い整備すべき文書
1.　バリデーションドキュメントの文書体系
2.　バリデーション・マスタープランの作成と留意点
　2.1　VMPの法的位置づけ
　2.2　VMPの作成時期とタイミング
　　2.2.1　VMPの作成時期 〜どのような場合にVMPを作成するのか 〜
　　2.2.2　VMP作成のタイミング
　2.3　VMPの構成
　2.4　VMP構成要素の記載内容
　　2.4.1　序文
　　2.4.2　バリデーション活動の組織体制
　　2.4.3　施設/設備/工程/製品
　　2.4.4　教育訓練
　　2.4.5　バリデーション対象一覧
　　2.4.6　重要判定基準
　　2.4.7　文書の書式
　　2.4.8　既存文書の参照及び必要なSOP
　　2.4.9　要員、原材料、設備等の計画及び詳細スケジュール
　　2.4.10　逸脱管理
　　2.4.11　変更管理
3.　その他、バリデーションドキュメントに係る留意事項
　3.1　バリデーションドキュメントの保管期間
　3.2　コンピュータ化システムに係る検証業務の取扱い

第4章　製剤別プロセスバリデーション

第1節　原薬製造バリデーション
1.　原薬製造バリデーションの進め方
2.　プロセスバリデーション（Process Validation）
3.　洗浄バリデーション（Cleaning Validation）
　3.1　残留許容基準の設定
　3.2　許容限度の確立
　3.3　残留許容量の設定手順
　3.4　効果的なサンプリング法
　3.5　洗浄バリデーションのまとめ
4.　分析法バリデーション
5.　指摘事項
6　受入時のバリデーション

第2節　固形製剤製造バリデーション
1.　固形製剤バリデーションの進め方
　1.1　設計仕様の確認
　　1.1.1　製造方法
　　1.1.2　原材料等
　　1.1.3　設備・施設
　　1.1.4　工程管理
　1.2　設備据付時確認
　1.3　稼働性能適格性の確認（PQ）
　1.4　実生産規模での確認（PV）
　　1.4.1　 ロット数および条件の考え方
　　1.4.2　バリデーション試験の設定
　　1.4.3　バリデーションの実施
　1.5　フォローアップ
2.　指摘事項

第3節　無菌製造バリデーション
1.　無菌製剤バリデーションの進め方
　1.1　注射剤の種類と品質特性
　　1.1.1　注射剤の種類
　　1.1.2　注射剤の品質特性
　1.2　注射剤の品質特性と期待される結果の関係
　　1.2.1　バリデーションの目的
　　1.2.2　期待される結果
　1.3　バリデーションマスタープランの作成
　　1.3.1　医薬品製造におけるバリデーションの概念
　　1.3.2　バリデーションステップフロー
　　1.3.3　バリデーション各フェーズの定義
　　1.3.4　バリデーションマスタープランの作成
　1.4　IO,OQ,PQプロトコール作成
　　1.4.1　各プロトコールの適用範囲
　　1.4.2　IQの実際
　　1.4.3　OQの実際
　1.5　PQの実際
　　1.5.1　環境管理PQ（無菌環境維持管理）
　　1.5.2　製薬用水PQ
　　1.5.3　高圧蒸気滅菌機PO
1.5.4　薬液の濾過滅菌PQ
1.5.5　アンプル洗浄機のPQ
1.5.6　アンプル滅菌トンネルPQ
1.5.7　プロセスシミュレーション
1.5.8　凍結乾燥機PQ
1.5.9　粉末充填機のPQ
1.5.10　アンプル注射剤のプロセスバリデーション
1.6　適格性評価報告書
1.7　予測的バリデーションの実施
2.　指摘事例

第4節　治験薬製造バリデーション
1.　医薬品のバリデーション
2.　治験薬製造バリデーションの進め方
　2.1　治験用原薬
　2.2　治験用製剤
3.　査察等での指摘事例

第5節　バイオ原薬のプロセスバリデーション
　1.　ライフサイクル管理
　2.　バイオ原薬のプロセスバリデーション

第5章　洗浄バリデーション
1.関連ガイドライン
2.洗浄バリデーションの進め方−装置と設備の洗浄−
3.洗浄バリデーションの残留レベルの設定と，洗浄度の評価
4.分析方法/検討すべき内容
5.指摘事項

第6章 滅菌バリデーション
1.　滅菌保証の流れ
2.　関連法規・規制及びガイドライン
　2.1　薬事法改正と医療機器滅菌保証
　2.2　滅菌関連通知
3.　滅菌バリデーションの方法
　3.1　製品性能評価と滅菌条件選定
　3.2　据付時適格性の確認（IQ）
　3.3　運転時適格性の確認（OQ）
　3.4　稼働性能適格性の確認（PQ）
　3.5　日常の滅菌工程管理
　3.6　プロセス有効性の維持
　　3.6.1　装置の保守
　　3.6.2　リクオリフィケーション
　3.7　変更管理
4.　空中浮遊菌、落下菌、付着菌
　4.1　サンプリング装置及び測定方法
　　4.1.1　空中浮遊菌
　　4.1.2　落下菌
　　4.1.3　付着菌
　4.2　環境モニタリングによる環境微生物の管理
5.　バイオバーデン測定方法
　5.1　バイオバーデンとは何か
　5.2　バイオバーデン測定の意義
　　5.2.1　 滅菌条件設定のための測定
　　5.2.2 　製造工程の微生物管理（QMS、滅菌保証）
　　5.2.3　微生物汚染の原因調査
　5.3　バイオバーデン測定手順
　　5.3.1　試料数の決定
　　5.3.2　試料採取方法の決定（SIP）
　　5.3.3　回収液の選定
　　5.3.4　回収方法の検討141
　　5.3.5　回収バイオバーデンの培養、測定方法の検討
　5.4　測定方法バリデーション
　　5.4.1　回収率測定
　　5.4.2　培地の検証
　　5.4.3　培地性能試験
　　5.4.4　発育阻止活性試験
　5.5　バイオバーデンの菌種同定
　5.6　バイオバーデンの抵抗性測定
　　5.6.1　抵抗性のモニタリング
　5.7　バイオバーデンの日常管理（微生物管理）
　　5.7.1　検体のサンプリング
　　5.7.2　限度値の設定
　　5.7.3　汚染対策と衛生管理
6.　バイオロジカルインジケーター（BI）
　6.1　バイオロジカルインジケーター（BI）の適用と評価
　6.2　バイオロジカルインジケーターの調製
　　6.2.1　接種菌液の調整
　　6.2.2　接種担体
　　6.2.3　バイオロジカルインジケーターの菌数測定
　　6.2.4　バイオロジカルインジケーターの抵抗性測定
　　6.2.5　バイオロジカルインジケーターの無菌試験
7.　バリデーション計画書、報告書
　7.1　バリデーション計画書（プロトコール）
　7.2　バリデーション報告書
8.　エンドトキシン測定と対応
9.　指摘事項または要望事項

第7章 製薬用水のバリデーション
1.　関連ガイドライン
　1.1　日本
　　1.1.1　日本薬局方（JP）
　　1.1.2　ガイダンス文書
　1.2　アメリカ
　　1.2.1　USP（米国薬局方）
　　1.2.2　ガイダンス文書
　1.3　ヨーロッパ
　　1.3.1　Eur.Ph（欧州薬局方）
　　1.3.2　ガイダンス文書
　1.4　その他
　　1.4.1　PIC/S GMP Guide
　　1.4.2　WHO Technical Report Series
　　1.4.3　PDA Technical Report No.4
　　1.4.4　ISPE Baseline Guide Volume 4 Water and Steam Systems 2nd Edition
2.　製薬用水のバリデーションの進め方
　2.1　製薬用水の品質に関する要件
　2.2　能力・容量に関する要件
　2.3　システム・運転に関する要件
　2.4　構造に関する要件
　2.5　セキュリティに関する要件
　2.6　要件の例
3.　水の品質特性
4.　水質の管理のポイント
5.　水質管理システムのバリデーション
6.　排水について
7.　指摘事項

第8章 微生物試験法の分析法バリデーション
1.　微生物試験法の分析法バリデーションについて
2.　微生物限度試験法の分析法バリデーション
　2.1　微生物限度試験法の国際調和の経緯
　2.2　微生物限度試験法・生菌数試験の主な改正点と分析法バリデーション
　　2.2.1　生菌数試験の主な改正点
　　2.2.2　生菌数試験の分析法バリデーション
　2.3　微生物限度試験・特定微生物試験の主な改正点と分析法バリデーション
　　2.3.1　特定微生物試験の主な改正点
　　2.3.2　特定微生物試験の分析法バリデーション
3.　無菌試験法の分析法バリデーション
　3.1　無菌試験法の国際調和の経緯
　3.2　無菌試験法の規定要因と適合性試験
　　3.2.1　無菌試験法の規定要因
　　3.2.2　無菌試験の培地及び培養温度
　　3.2.3　無菌試験用培地の適合性
　3.3　無菌試験法の設定要因と適合性試験
　　3.3.1　無菌試験法の設定要因
　　3.3.2　無菌試験の方法の適合性試験
　3.4　無菌試験の観察と結果の判定
4.　環境微生物モニタリング法
　4.1　環境微生物モニタリング法について
　4.2　環境浮遊菌数測定法
　　4.2.1　衝突型サンプリング方法
　　4.2.2　ろ過型サンプリング方法
　　4.2.3　環境浮遊菌数測定法について
　4.3　表面付着菌数測定法
　　4.3.1　表面付着菌数測定法の操作法と特徴
　　4.3.2　表面付着菌数測定法について
　4.4　落下菌数測定法
　4.5　環境微生物の生菌数試験法
　4.6　環境微生物の性状検査
　4.7　環境微生物試験法のバリデーション
5.　指摘事例
　5.1　無菌試験法に関する指摘事例
　5.2　微生物限度試験法に関する指摘事例
　5.3　培地充てん試験法に関する指摘事例
　　5.3.1　2011年11月18日付FDAの警告書の事例
　　5.3.2　2011年5月25日付FDAの483文書交付の事例
　5.4　無菌試験陽性に関する指摘事例
　　5.4.1　2011年5月25日付FDAの483文書交付の事例
　　5.4.2　2011年12月3日付FDAの警告書の事例
　5.5　環境微生物モニタリング法に関する指摘事例
　　5.5.1　2011年11月21日付FDAの483文書交付の事例
　　5.5.2　2012年7月9日付FDAの警告書の事例
　　5.5.3　2012年6月20日付FDAの警告書の事例

第9章 包装バリデーション
1.　包装バリデーションチェックリスト　既出
2.　新包装バリデーションチェックリストテンプレート　包装設計基準
3.　包装毎の新包装バリデーションチェックリスト
　3.1　バイアル
　3.2　分包
　3.3　アルミチューブ
　3.4　瓶包装
　3.5　PTP
　3.6　プレフィルドシリンジ

第10章 分析法バリデーション
1.　分析法バリデーションとは
2.　試験法のタイプと評価する分析能パラメータ
3.　分析能パラメータの評価
　3.1　真度
　3.2　併行精度
　3.3　室内再現精度
　3.4　特異性
　3.5　検出限界
　3.6　定量限界
　3.7　直線性
　3.8　範囲

第11章 分析法バリデーションにおける統計
1.　基本的統計量
　1.1　代表の数量的表し方
　1.2　ばらつきの数量的表し方
　　1.2.1　平方和（sum of squares）
　　1.2.2　分散（variance）
　　1.2.3　標準偏差（standard deviation）
　　1.2.4　相対標準偏差
　1.3　2群のデータの計算例
　1.4　母数及び統計量の記号
2.　分布
　2.1　分布について
　2.2　正規分布（Normal distribution）
　2.3　標本の分布（t分布）
　2.4　χ2（カイ二乗）分布
　2.5　F分布
3.　検定と推定
　3.1　平均に関する推定
　　3.1.1　大標本の場合の母平均の推定
　　3.1.2　小標本（σ未知）の場合の母平均の推定
　　3.1.3　小標本（σ未知）の場合の母平均の差の推定
　　3.1.4　対応のあるデータの場合の母平均の差の推定
　3.2　分散に関する検定と推定
　　3.2.1　母分散の推定
　　3.2.2　分散の比の推定
　　3.2.3　多群の分散の比に関する検定（多群における最大分散比の検定）
　3.3　外れ値の検定
4.　分散に関する重要な規則
5.　直線回帰に関する統計
　5.1　直線回帰に関わる計算式
　　5.1.1　回帰式の計算
　　5.1.2　平方和の計算
　　5.1.3　相関の計算
　　5.1.4　回帰に関する標準偏差
　　5.1.5　回帰直線の区間推定
6.　実験計画法
　6.1　一元配置実験
　6.2　二元配置実験

第12章 構造設備（ハード）バリデーション
1.　建築施設のバリデーションの進め方
　1.1　URS作成とDQの実施
　1.2　IQの実施
2.　製造支援設備、製造設備のバリデーションの進め方
　2.1　URS作成とDQの実施
　2.2　IQの実施
　2.3　OQの実施
　2.4　バリデーション文書とエンジニアリング文書について
　2.5　変更管理について
　2.6　バリデーション実施上の留意点

第13章 空調設備　適格性評価
1.　空調設備に関わる要求事項
　1.1　空調設備に求められる役割
　1.2　 無菌製造と非無菌製造施設の空調設備への要求の違い
　1.3　 物理的封じ込めを必要とする製造施設において求められる空調設備要件
2.　適格性評価の実施
　2.1　適格性評価の対象範囲例
　2.2　 IQ据付時適格性評価
　2.3　OQ運転時適格性評価
3.　環境基準とモニタリング
4.　指摘事項
　4.1　 空調設備の基本仕様に関連する事項
　4.2　室内環境条件についての事項
　4.3　空調システムの運用（メンテナンス等）についての事項

第14章 計測機器　キャリブレーション（校正）
1.　キャリブレーション（校正）の要求規格
　1.1　バリデーション基準
　1.2　ISO13485, ISO9000
　1.3　JIS Z 8103284
2.　キャリブレーション（校正）の実施タイミング
3.　現場の計装から見たキャリブレーション（校正）の種類とそのイメージ
4.　校正対象機器の決め方
5.　キャリブレーション（校正）で決めておくこと
　5.1　校正ポイントの決め方
　5.2　期待される結果（判定精度）の決め方
6.　キャリブレーション実施計画書『プロトコル』の作成
　6.1　キャリブレーション（校正）実施計画書の規格との対応例
　6.2　キャリブレーション（校正）実施計画書の各項目の実施根拠
　　6.2.1　キャリブレーション（バリデーション）の根拠
　6.3　キャリブレーション（校正）実施計画書を構成する［書類名］と記載項目
　6.4　キャリブレーション（校正）実施計画書のバリデーション基準との対応
7.　キャリブレーション（校正）作業の実施
　7.1　 評価された資格
　7.2　確認された手順
　7.3　保証された標準器
8.　結果記録書の作成
　8.1　一般的に結果記録書を構成する書類
　8.2　フローで示すバリデーションドキュメントの妥当性

第15章 コンピュータ化システムバリデーション
1.　国内外ガイドラインの比較と適用範囲について
　1.1　Guidance for Industry Computerized Systems Used in Clinical Investigations
　1.2　Guidance for Industry and FDA staff/General Principles of Software Validation
　1.3　GAMP 5 A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems
　1.4　医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン
　1.5　EU GMP Annex 11 “ Computerised Systems ”
　1.6　PIC/S GUIDANCE,「GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED“GXP” ENVIRONMENTS」
2.　電子記録および電子署名に関する規制
　2.1　FDA規則 “ 21CFR Part 11 ”および ガイダンスPart 11, Electronic Records; Electronic Signatures ? Scope and Application
　2.2　厚生労働省医薬食品局長通知「医薬品等の承認又は許可等に係る申請等における電磁的記録及び電子署名の利用について」
3.　コンピュータシステムバリデーションの進め方
　3.1　GxP規制対象企業の責任
　　3.1.1　コンピュータ化システムの方針と手順の確立
　　3.1.2明確な役割と責任の特定
　　3.1.3　システムインベントリ（システム台帳）の維持
　　3.1.4　サプライヤとの関係の管理
　　3.1.5　教育訓練
　　3.1.6　継続的な改善活動
　3.2　コンピュータ化システムのライフサイクル
　3.3　構想フェーズ
　　3.3.1　リスクマネジメント
　　3.3.2　サプライヤアセスメント
　3.4　プロジェクトフェーズ
　　3.4.1　バリデーション計画
　　3.4.2　仕様
　　3.4.3　検証
　　3.4.4　バリデーション報告
　3.5　運用フェーズ
　　3.5.1　引渡し
　　3.5.2　運用時のSOP
　3.6　リタイアメントフェーズ
　　3.6.1　リタイアメント計画、実施および報告
4.　個別システムのCSV適用例
　4.1　試験室のコンピュータ化システム
　4.2　臨床開発業務で利用されるコンピュータ化システム
　4.3　EDCシステム
　4.4　個別システムのCSVまとめ