著者

本田二葉　　(独)医薬品医療機器総合機構
荒戸照世　　北海道大学病院
新見伸吾　　日本化薬(株)
岡村元義　　(株)ファーマトリエ
尾山和信　　慶応義塾大学
平澤竜太郎　第一三共(株)
福原彩乃　　(株)ユー・メディコ
緒方法親　　(株)日本バイオデータ
松田朋子　　(株)日本バイオデータ
鬼塚正義　　徳島大学
日向昌司　　国立医薬品食品衛生研究所
西澤翔　　　中外製薬(株)
石井敏弘　　バイオCMC(株)
伊達叡美　　バイオCMC(株)
入澤朗　　　多摩大学

目次

第1章　バイオ医薬品の承認審査の最新動向と考え方：バイオCMCの観点から
1．バイオ医薬品の最近の承認状況
2．バイオ医薬品の製造管理
3．バイオ医薬品の製造管理に関する規制動向
　3.1Quality by Design
　 3.2PACMP確認申請制度
　3.3連続生産
4．不純物
　4.1製造工程由来不純物
　4.2目的物質由来不純物
おわりに

第2章　バイオ医薬品の不純物～目的由来不純物及び製造工程由来不純物管理の考え方～
1．バイオ医薬品の不純物の管理の考え方
　1.1目的物質由来不純物
　1.2製造工程由来不純物
2．不純物により免疫が誘導された事例
　2.1ソマトロピンBS
　2.2rHSA
3．修飾タンパク質の不純物の管理の考え方
　3.1ポリエチレングリコール（PEG）化タンパク質医薬品
　3.2抗体薬物複合体（ADC）

第3章　バイオ医薬品の安定性試験
はじめに
1．ICHガイドラインに記載されているバイオ医薬品の安定性試験
　1.1バッチの選定
　　1.1.1原薬
　　1.1.2中間製品
　　1.1.3製剤
　1.2安定性評価
　　1.2.1安定性試験の計画と結果の報告
　　1.2.2力価
　　1.2.3純度及び主要な特性
　　1.2.4その他の特性
　1.3保存条件及び期間
　　1.3.1湿度
　　1.3.2長期保存試験
　　1.3.3加速試験
　　1.3.4苛酷試験
　　1.3.5光安定性試験
　　1.3.6容器/栓
　　1.3.7溶解又は希釈後の製剤の安定性試験
　1.4規格及び有効期間の設定
2．抗体医薬品の強制分解試験
　2.1主な分解経路
　　2.1.1高温
　　2.1.2振盪
　　2.1.3凍結融解
　　2.1.4低pH及び高pH
　　2.1.5光
　　2.1.6酸化
おわりに

第4章　セルバンク（MCB/WCB）の製造に用いる原材料・培地の管理及びセルバンク保管のポイント
1．セルバンク（MBC/WCB）の製造及び品質評価
2．セルバンク（MCB/WCB）の製造に関する規制要件
3．セルバンク（MCB/WCB）の製造に使用する培地及び原材料に関する規制要件
4．培地及び原材料の管理のポイント
5．セルバンク（MCB/WCB）の保管および再評価のポイント

第5章　バイオ医薬品の混入汚染物質・ウイルス安全性の管理手法
はじめに
1．バイオ医薬品製造における外来ウイルス混入事例
2．ウイルス安全性評価の国際動向
3．ウイルス安全性確保の基本的考え方
　3.1細胞基材や原材料の適格性判断とウイルス汚染リスクの考察
　3.2細胞基材のウイルス安全性評価
　3.3製造工程内での外来性ウイルスの管理
　3.4ウイルスクリアランス工程の導入
　3.5ウイルスクリアランス工程の性能評価
4．ウイルス安全性に関する管理戦略の実際
　4.1ICHQ5Aが求める管理戦略の要点
　4.2生物由来原料基準への適合性確認の要点
5．ウイルス検出技術概論
　5.1培養細胞を用いた試験
　 5.1.1 in vitro試験
　　5.1.2ウシウイルス試験/ブタウイルス試験
　　5.1.3レトロウイルス感染性試験
　5.2動物を用いた試験
　 5.2.1 in vivo試験
　 5.2.2抗体生産試験
　5.3分子生物学的手法による試験
　 5.3.1核酸増幅検査（NAT）
　 5.3.2NGS法
　　5.3.3逆転写酵素活性試験
　5.4顕微鏡観察による試験
　　5.4.1透過型電子顕微鏡観察
6．ウイルスクリアランス技術概論
　6.1ウイルス不活化技術
　　6.1.1放射線照射
　　6.1.2高温処理
　　6.1.3UV-C照射
　 6.1.4低pH処理
　　6.1.5有機溶媒/界面活性剤処理（S/D処理）
　6.2ウイルス除去技術
　 6.2.1ウイルスフィルトレーション
　　6.2.2クロマトグラフィ
おわりに

第6章　バイオ医薬品における製剤安定化のためのタンパク質凝集抑制手法
1．タンパク質の凝集メカニズム
2．バイオ医薬品の凝集を引き起こす原因
3．バイオ医薬品の凝集体の評価
　3.1ナノ粒子
　3.2サブミクロン粒子
　3.3ミクロン粒子
4．タンパク質凝集抑制手法

第7章　CHO細胞と組み換え抗体の不均一性～細胞開発と培養プロセスについて～
はじめに
1．CHO細胞の不均一性
　1.1生産細胞樹立時の不均一性・クローニング・モノクロ―ナリティー
　1.2細胞樹立後の長期培養で生じる不均一性・不安定性
2．scRNA-seqによる不均一性のモニタリング
　2.1 scRNA-seqとは
　2.2 scRNA-seqによるCHO-KI細胞の分裂
　2.3 scRNA-seqによる抗体産生CHO細胞の分析
3．CHO細胞不均一性・バイオプロセスと不純物
　3.1CHO細胞クローンと抗体品質
　3.2バイオプロセス開発の重要性
おわりに

第8章　宿主由来タンパク質（HCP）の測定法とその留意点
はじめに
1．HCP評価の必要性
2．HCP測定法の概要
　2.1HCPの代表的な測定方法
　2.2HCP-ELISAに用いる抗HCP抗体の適格性評価方法と留意点
　2.3HCP-ELISAのバリデーションと運用時の留意点
　2.4残留HCPの限度値の考え方
3．LC/MSを用いたHCP解析手法の現状と課題
　3.1HCP-ELISAの課題を補完するLC/MSを用いたプロテオーム解析技術
　3.2LS/MSを用いたHCP解析技術の概要
　3.3LS/MSを用いたHCP解析手法の試験法として実装する際の留意点
　　3.3.1原薬の残留HCPの否定試験
　　3.3.2中間体や原薬の残留HCPの定量試験
　　3.3.3LC/MSを用いたHCP試験における試料調整方法の留意点
　　3.3.4LS/MSを用いたアフィニティー法による抗HCP抗体のカバー率の評価の留意点
4．HCPがバイオ医薬品の品質及び有効性・安全性に及ぼす影響の事例
5．HCP試験法の指針と国際動向
おわりに

第9章　シーケンスバリアントの擬陽性減少と管理戦略～ケーススタディを踏まえて～
はじめに
1．タンパク質レベルの測定でシーケンスバリアントの擬陽性が生じる原因
2．シーケンスバリアントの擬陽性の削減に用いられる市販のソフトウェア
　2.1 Mascot Error Tolerant Search(Mascot-ETS)とPepFinderTM
　　2.2 SIEVE software
　2.3 PepFinderTMと組み合わせた戦略
　　2.3.1予想されるアミノ酸配列が同じ2つの抗体について比率を変えて混合したサンプルのシーケンスバリアント分析
　　2.3.2 Perl-based　script
3．真のシーケンスバリアントをマニュアルにより確認する場合に考慮すべき点
4．バイオ医薬品開発におけるシーケンスバリアントの管理限界値の提案
　4.1ケーススタディ1
　4.2ケーススタディ2
　4.3ケーススタディ3
5．シーケンスバリアントのレベルが比較的高い抗体医薬品候補で開発が進められたケーススタディ
6．筆者の見解
おわりに

第10章　バイオ医薬品におけるシングルユース技術の利用と評価の実際
　　　　　～E＆Lと不溶性微粒子・不溶性異物の評価/管理・供給管理をふまえて～
はじめに
1．シングルユース技術について
　1.1シングルユースの種類
　1.2シングルユース技術を利用したバイオ医薬品製造
2．シングルユース由来の不純物管理
　2.1シングルユース由来の溶出物（Extratables）および浸出物（Leachables）
　2.2シングルユース由来の不溶性微粒子および不溶性異物
3．シングルユースの供給管理
おわりに

第11章　バイオ医薬品における試験法・製法変更とその評価
はじめに
1．承認申請書とICHのEstablished Conditions
2．早期段階の製造法開発手法と変更管理の関係
3．バイオ医薬品の試験方法開発と変更管理
　3.1試験方法開発の原則及び開発方法
　3.2バイオ医薬品の試験方法開発の特徴
　3.3試験方法の承認後管理及び変更管理の例
終わりに

第12章　バイオ医薬品の不純物管理をふまえたCTD‐Q作成における留意点
はじめに
1．不純物の種類と分類
2．CTD‐Qの作成
　2.1CTDの構成
　2.2品質に関するCTD文書の構成
　2.3不純物、製法変更に関わるCTD‐Q項目
　　治験申請段階
　　承認申請段階
3．不純物に関わる試験方法の開発
　3.1不純物に関わる試験方法の設定と製造工程管理
　　3.1.1不純物の試験方法
　　3.1.2規格及び試験方法の設定
　3.2開発における分析法バリデーション
　3.3規格設定
4．不純物と品質管理戦略
　4.1国内および海外の主なガイドライン
　4.2QbDによる品質管理戦略
　4.3不純物管理の開発上の考慮点
　　4.3.1分析法バリデーションの実施レベル
　　4.3.2不純物による免疫原性の可能性
　　4.3.3試験方法のライフサイクルマネジメント
　　4.3.4製法変更/技術移転に伴う同等性評価
5．規制当局とのコミュニケーション
　5.1不純物に関わる照会事項対応
　5.2欧米開発におけるCTD作成
おわりに