編著者

松山 琴音　　日本医科大学

筒泉 直樹　　一社）メドグラティアム/広島大学/大阪大学

著者

坂口　宏志　　独立行政法人医薬品医療機器総合機構
中村　健一　　国立がん研究センター中央病院　国際開発部門
伊藤　久裕　　国立がん研究センター中央病院　臨床研究支援部門/国際開発部門
浅野　健人　　大阪大学医学部附属病院　未来医療開発部
菅野　仁士　　日本医科大学
神山　直也　　旭川医科大学病院　臨床研究支援センター
広田　沙織　　順天堂大学　健康総合科学先端研究機構　免疫治療研究センター
吉田　幸恵　　千葉大学医学部付属病院　総合医療教育研修センター
岡崎　愛　　　 東京医科歯科大学　統合イノベーション機構　ヘルスサイエンスR&Dセンター
森山　菜緒　　帝京大学医学部附属病院　臨床試験・治験センター
長嶋　浩貴　　医療法人社団知正会東京センタークリニック
藤原　紀子　　東京大学医科学研究所附属病院
今村　恭子　　（一社）医療開発基盤研究所
井上　和紀　　エイツーヘルスケア株式会社
近藤　秀宣　　エイツーヘルスケア株式会社
長尾　典明　　日本たばこ産業株式会社
津田　達志　　住友ファーマ株式会社
小澤　郷司　　株式会社Real Discovery Outdoors

目次

第1部　ICH E8(R1)及びE6(R3)に関する最新動向

第1章　ICH E8(R1)ガイドラインが目指す臨床試験の姿
はじめに
1.ICH E8ガイドラインとは
2.ICH E8ガイドライン改定の経緯
　2.1 GCP renovation
　2.2 ICH E8(R1)ガイドライン作成の経緯
3.ICH E8(R1)ガイドラインが目指す臨床試験
　3.1 ICH E8(R1)ガイドラインの概要
　3.2 臨床試験における質とは
　3.3 ICH E8(R1)ガイドラインのその他の改定のポイント
おわりに

第2章 ICH E6(R3)の動向
はじめに：ICH-E6とは
1.GCP renovationの背景
2.現行のICH-E6(R2)の問題点
3.公開されたICH-E6(R3)ドラフトの構成
4.ICH-E6(R3)の適用範囲
5.Proportionalityの概念
6.モニタリングの近代化
7.Data Governanceの新設
8.有害事象の因果関係の考え方
9.Stakeholderの研究への関与
10.Decentralized Clinical Trialへの対応
11.Essential recordsの考え方
12.Annex 2はどうなるか
おわりに

第2部：ICH　E6(R3)を見据えた臨床試験(臨床研究)デザインにおける質の設計とリスク管理
　　　　　～Quality by Designと質に関する重要な要因（critical to quality factors）～

第1章　臨床試験のデザインの構成要素・データソース
　第１節　臨床試験/臨床研究のクオリティ・バイ・デザイン（QbD）に関する基本的考え方と計画段階で必要な要素
　第1-1項　臨床試験(臨床研究)デザインにおける目標設定とQbDによる質の組み込み、考慮すべきリスクとは。
　はじめに
　1.E8R1によって示された世界；RQからプロトコル作成までの流れ
　2.臨床試験をプロジェクトと捉えると
　　2.1 プロジェクトの定義
　　2.2 立ち上げプロセス（目標設定とプロジェクト憲章）
　　2.3 出口目標・プロジェクト期間の設定〜この研究の位置づけは何か？
　　2.4 品質目標の設定〜臨床試験で求められる品質とは
　　2.5 品質目標の設定〜適切な品質目標の決定
　3.リスクの考え方
　　3.1 ISO 9000 QMSにおけるリスクの考え方
　　3.2 プロジェクトマネジメントにおけるリスクの考え方
　　　3.2.1 リスクとは
　　　3.2.2 リスクマネジメントとは
　4.臨床試験計画段階で考慮すべきリスクとは何か
　おわりに
　第1-2項「質に関する重要な要因」への対応
　はじめに
　1.CTQ要因とは
　2.CTQ要因の特定にあたって
　　2.1 開かれた対話を支える文化の形成
　　2.2 試験に不可欠な活動への集中
　　2.3 利害関係者の試験デザインへの関わり
　　2.4 CTQ要因のレビュー
　　2.5 運用上のCTQ要因
　3.CTQ要因を特定するために考慮すべき事項
　おわりに
　第1-3項　ステークホルダー・エンゲージメント（Stakeholder Engagement）
　はじめに
　1.ステークホルダー・エンゲージメントの基本的な考え方
　　1.1 ステークホルダー・エンゲージメントの概念と導入の背景
　　1.2 臨床試験の設計と実施段階でのステークホルダー参画の目的（価値提案）
　2.ステークホルダー・エンゲージメントのアプローチ方法
　　2.1 参画のタイミング
　　2.2 効果的なエンゲージメント活動（プロセス）
　　　2.2.1 ステークホルダーの特定：意義のあるパートナーシップの確立（コミュニティの構築）
　　　2.2.2 ステークホルダー・エンゲージメントの計画
　　　2.2.3 ステークホルダー・エンゲージメントのマネジメント：相互利益の実証
　　　2.2.4 早期かつ頻繁なコラボレーションの実現
　　2.3 ステークホルダー・エンゲージメントの監視：関与の影響評価
　　3.Stakeholder Engagementへの障壁と浸透に向けた課題
　第1-4項　研究計画シノプシスの作成とQbDコミュニケーションプロセス
　はじめに
　1.研究計画の検討
　　1.1 CQからRQへの変換
　　1.2 ポジショニングの検討
　2.研究計画シノプシスの作成
　　2.1 プロトコル骨子の作成
　　2.2 FINERによるプロトコル骨子の検討
　3.QbDコミュニケーションプロセス
　　3.1 QbDコミュニケーションをするための事前整理
　　3.2 QbDコミュニケーションによるリスクの特定とプロトコル骨子の改善
　おわりに
　第1-5項　研究計画の立案〜フルプロトコルの作成のプロセス
　はじめに
　1.フルプロトコル案の作成
　　1.1 フルプロトコルを作成する前に研究者が知っておくこと
　　1.2 フルプルトコル案作成のための検討事項
　　　1.2.1 研究対象集団の詳細化
　　　1.2.2 適格基準（選択基準・除外基準）の詳細化
　　　1.2.3 治療/診断方法、併用薬等の詳細化
　　　1.2.4 スタディカレンダーの詳細化
　　　1.2.5 安全性情報管理に関する報告・評価の詳細化
　　　1.2.6 中止基準の詳細化
　　　1.2.7 有害事象の評価・報告手順の詳細化
　　　1.2.8 評価項目及び解析方法の詳細化
　　　1.2.9 統計解析計画の検討
　　　1.2.10 品質方針の詳細化
　2.フルプロトコル案の検討（ブラッシュアップ）-+
　　2.1 フルプロコル案を検討する際に心掛けるべきこと
　　2.2.フルプロトコル案に対する対話のポイント
　　　2.2.1 研究対象集団に対する検討
　　　2.2.2 適格基準（選択基準・除外基準）に関する検討
　　　2.2.3 治療/診断方法、併用薬等の検討
　　　2.2.4 スタディカレンダーの検討
　　　2.2.5 安全性情報管理に関する報告・評価の検討
　　　2.2.6 中止基準の検討
　　　2.2.7 有害事象の評価・報告手順の検討
　　　2.2.8 評価項目及び解析方法の確定
　　　2.2.9 統計解析計画の妥当性確認
　　　2.2.10 品質方針の検討
　第2節　臨床試験/臨床研究のリスク・ベースド・アプローチ（RBA）に関する基本的考え方と計画段階で必要な要素
　はじめに
　1.E6R2とICHガイドライン近代化の流れ
　　1.1 ICHガイドライン近代化
　　1.2　ICH E6R2ガイドライン
　2.リスク・ベースド・アプローチとは何か
　　2.1 臨床試験におけるリスク・ベースド・アプローチの変遷
　　2.2 臨床試験におけるリスク・ベースド・アプローチ
　　　2.2.1 重要なプロセス及びデータの特定
　　　2.2.2 リスクの特定
　　　2.2.3 リスクの評価
　　　2.2.4 リスクのコントロール
　　　2.2.5 リスクコミュニケーション
　　　2.2.6 リスクレビュー
　　　2.2.7 リスク報告
　　2.3 リスクに基づく品質マネジメント
　　　2.3.1 モニタリングの計画
　　　2.3.2 データマネジメントの計画
　　　2.3.3 監査の計画
　3.統合された品質リスクマネジメント計画
　4.臨床試験におけるモニタリング
　　4.1 モニタリングの種類と変遷
　　　4.1.1 セントラルモニタリング
　　　4.1.2 Off-siteモニタリング
　　　4.1.3 On-siteモニタリング
　　4.2 プロセスアプローチ
　おわりに
　第3節　品質許容限界(QTLs) の設定に関する基本的な考え方と設定すべき項目例
　はじめに
　1.QTLsに関する基本的考え方の整理
　　1.1 QTLsの定義
　　1.2 QTLsの設定目的
　　1.3 QTLsに関連する用語との整理
　　　1.3.1 質に関する重要な要因（CTQ要因）
　　　1.3.2 品質方針・品質目標
　　　1.3.3 各用語の関係性整理
　2.QTLsの導入状況の紹介
　　2.1 導入状況
　3.QTLsの決定方法とQTLs例
　　3.1 検討時期
　　3.2 検討に関わるStakeholderと意思決定プロセス
　　3.3 QTLsの検討方法
　　　3.3.1 他試験の情報の活用
　　　3.3.2 データによる算出と監視の際の容易さ
　　　3.3.3 試験規模や被験者の登録スピードや参加期間の長さ
　　3.4 QTLs例
　おわりに
　第４節　計画段階におけるStakeholder Engagement〜患者市民参画（リテラシー向上）
　はじめに
　1.研究計画におけるStakeholder
　　1.1 研究の目的とStakeholderとしての患者・市民参画
　　1.2 患者・市民参画とは
　2.研究計画段階ごとの患者・市民参画
　　2.1 適切なResearch Question／明確な目的と目標
　　2.2 具体的で実現可能性のある研究方法／正確な評価指標の設定
　　2.3 患者とは誰か
　3.コミュニケーションのための共通言語としてのリテラシーの向上
　おわりに

第3部：ICH　E6(R3)を視野に入れた臨床試験／臨床研究のマネジメントとQMS実装
　　　　～海外GCP査察動向をふまえて～

第1章　ICH E6(R3)を視野に入れた実施段階での臨床試験マネジメント
　第1節　臨床試験/臨床研究QMSの考え方とリスクマネジメント
　1.QMSとはなにか
　　1.1 ISO 9000 QMSの概念について
　　　1.1.1 言葉の定義
　　1.2 PMBOKでのプロジェクトマネジメント（実施段階）について
　　　1.2.1 実行プロセスと監視プロセス
　　　1.2.2 実施中のリスクマネジメント
　第2節　臨床試験/臨床研究の実施段階におけるリスク・ベースド・アプローチ（RBA）の実践
　はじめに
　1.実施段階でのリスクマネジメントの全体像
　　1.1 臨床試験における品質マネジメント活動
　　1.2 臨床試験におけるPDCAサイクルとリスクマネジメント
　　1.3 品質マネジメントにおけるプロセスのつながり
　2.リスクに基づくモニタリング/データレビュー の実際
　　2.1 モニタリング/データレビューの実施
　　　2.1.1 オフサイトモニタリング/データレビュー の実施
　　　2.1.2 オンサイトモニタリングの実施
　　　2.1.3 セントラルモニタリングの実施
　　2.2 逸脱等への対応
　　2.3 モニタリングの報告
　第3節　CAPAと変更管理
　はじめに
　1.用語の定義
　2.CAPAについて
　　2.1　CA, 2-2 PA, CAPAの展開の仕方
　3.RCAについて
　　3.1 RCA, Fishbone, ５Why
　4.CAPAの実践
　　4.1 CAPAの実践
　　4.2 具体的な事例
　5.変更管理について
　　5.1 変更管理とは
　　5.2 変更管理のプロセス
　6.継続的改善について
　　6.1 継続的改善と持続する成功
　　6.2 組織のアイデンティティとリーダーシップ
　　6.3 プロセスマネジメント
　　6.4 組織のパフォーマンス分析と評価
　　6.5 改善、学習及びイノベーション
　第4節　実施段階におけるStakeholder Engagement〜患者市民参画（リテラシー向上）
　1. 患者市民参画
　2. 研究対象者の「語り」による患者参画の現状と課題
　3. 患者市民参画による共創〜まとめにかえて

第2章　臨床試験/臨床研究でのQMS要件と実装
　第1節　品質マネジメントシステム（QMS）とは
　第1-1項　従来型の臨床試験実施のためのQMS
　はじめに
　1.QMSを維持するための仕組み
　2.Sponsorとして備えるべきQMSの要素と実装するプロセス
　　2.1 治験におけるプロジェクトマネジメント
　　　2.1.1 治験の目的・目標の共有
　　　2.1.2 治験の要求事項と制約条件
　　　2.1.3 リスクマネジメントと品質マネジメント
　　　2.1.4 実施医療機関におけるリスクマネジメント
　　　2.1.5 治験の品質マネジメント活動
　　　2.1.6 コミュニケーションマネジメント
　　　2.1.7 教育・トレーニング
　　　2.1.8 記録の保存
　　　2.1.9 知識のマネジメント
　　　2.1.10 振り返り
　　2.2 品質マネジメントの報告
　　2.3 Sponsorとして大切なこと
　第1-2項　定常的プロセスのBuilt-in Qualityに関する取り組み
　はじめに
　1.Built-in Quality
　　1.1 Built-in Qualityとは
　　1.2 Lean Six Sigmaリーンシックスシグマ
　　1.3 DMAIC
　　1.4 SIPOC
　　1.5 CTQツリー
　2.プロセスマップ
　　2.1 プロセスマップとは
　　2.2 プロセスマップの作成手順
　3.リスクマネジメントによるプロセスの見直し（DMAICによる実務的な改善）
　　3.1 実施前のプロセスの構築とリスクの明確化
　　3.2 KAIZEN；実施中のリスクの確認・Issue検出とIssue Management
　　3.3 注目すべきポイント（タイミング、Stage gate）；従来型QMSでも実施すべき内容
　4.プロセスマップの実例
　　4.1 治験依頼者でのプロセスマップ
　　4.2 治験実施医療機関でのプロセスマップ
　　4.3 試験レベルでのFitting。リスクに対応した対話（現場でのRisk Communication）
　第2節　医療機関における臨床試験/臨床研究QMS実践（従来型・DCT）
　第2-1項　医療機関における臨床試験/臨床研究QMS実践（従来型・DCT）
　1.治験におけるプロセスアプローチ、医療機関と依頼者へのアンケート結果より見えてきた課題と提言
　　1.1 アンケート調査方法
　　1.2 アンケート項目
　　1.3 アンケート結果
　　1.4 プロセスアプローチのあるべき姿と3つの提言
　　おわりに
　第2-2項　医療機関におけるQMSマネジメントの実例
　はじめに
　1.医療機関におけるQMSとは何か　　
　　1.1 QMSの導入
　2.QMS導入事例の紹介
　　2.1 導入準備
　　2.2 方法
　　2.3 QMSは概念である
　　2.4 医療機関でのQMSの準備
　　2.5 QMSプロセスシート
　　　2.5.1 プロセスシートについて
　　　2.5.2 プロセスシート雛形作成手順
　　　2.5.3 臨床試験ごとにプロセスシートを作成
　2.6 依頼者（CRA）との協働
　おわりに
　第2-3項　Decentralized clinical trial（DCT）でのQMSモデル
　はじめに
　1.日本におけるDCTの現状
　　1.1 DCTとは
　　1.2 日本のDCTの現状
　2.大阪大学医学部附属病院の事例の紹介
　　2.1 当該試験の内容
　　2.2 当該試験におけるQMSへの取り組み
　3.国立がん研究センター中央病院の事例の紹介
　　3.1 当該試験の内容
　　3.2 DCT実施におけるQMSについて
　4.東京センタークリニックの事例の紹介
　　4.1 当院で実施するDCTの内容
　　4.2 当院で実施するDCTに関するQMSの内容
　第3節　監査におけるリスクベースドアプローチ(Risk-based approach)
　1.はじめに
　2.治験の監査
　3.臨床研究の監査

第3章　日米欧の規制当局における最近のGCP査察指摘事例と着眼点
　1.はじめに
　2.当局査察の結果結果と着眼点